Étude de nouvelles méthodologies d’arylation directe en séries azole et pyridine : Application à la synthèse de coeurs de thiopeptides antibiotiques de la série d

par Pierrik Lassalas

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Francis Marsais et de Christophe Hoarau.

Soutenue le 11-12-2012

à Rouen, INSA , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie organique et bioorganique : Réactivité et Analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (laboratoire) et de Chimie Organique et Bioorganique : Reactivité et Analyse / COBRA (laboratoire) .

Le président du jury était Laurent Bischoff.

Le jury était composé de Eric Bacque.

Les rapporteurs étaient Florence Popowycz, Sylvain Routier.


  • Résumé

    Face à l’apparition grandissante de souches bactériennes multi-résistantes à l’arsenal d’antibiotiques actuels, les thiopeptides antibiotiques, bien que connus depuis plus de 60 ans, suscitent actuellement un fort regain d’intérêt. En effet, cette classe de molécules présente une forte activité antibiotique contre des souches bactériennes résistantes et multirésistantes, et met en œuvre deux modes d’inhibition originaux de la synthèse protéique encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Leur développement pharmacologique est en particulier freiné par la difficulté de préparation de ces molécules très complexes. L'élaboration d'une stratégie innovante de synthèse de la partie la plus complexe de ces molécules, le cœur hétérocyclique est étudiée dans ce travail. Cette approche repose sur l'étude et la valorisation de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation directe des liaisons C-H et C-X de mono- et bis-thiazoles avec une large gamme d’hétéroaromatiques. Sa viabilité est démontrée par la préparation du cœur hétérocyclique commun aux amythiamicines.

  • Titre traduit

    Development of new C-H and C-X direct arylation methodologies in thiazole and pyridine series : application to the synthesis of the heterocyclic core of thiopeptides antibiotics in the d series


  • Résumé

    Due to the emergence of multiresistant bacterial strains to standard antibacterial treatments, thiopeptides antibiotics are actually highly considered, though they are known for 60 years. They show an excellent antibiotic activity against multiresistant bacterial strains, and implement two originals inhibition mechanisms of protein synthesis, still unemployed in human therapy. However, the difficulty to prepare these complex macromolecules limits their pharmacological development. The development of a new strategy to synthetize the most complicated part of these macromolecules, their heterocyclic core, is studied here in. This approach is based on the study and the exploitation of novel direct C-H and C-X transition-metal-catalyzed couplings of mono- and bithiazoles units with a broad panel of heteroaromatics. Its viability is here demonstrated trough the multi-step synthesis of the common heterocyclic core of amythiamicins.


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