Thèse soutenue

Modulation de cellules cibles induite par le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo : contribution à la pathogénèse de la maladie

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Auteur / Autrice : Raquel De Oliveira Rodrigues
Direction : Glaucia Paranhos-Baccala
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie
Date : Soutenance le 11/01/2012
Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
Jury : Président / Présidente : Renaud Mahieux
Examinateurs / Examinatrices : Glaucia Paranhos-Baccala, Renaud Mahieux, Ali Mirazimi, Onder Ergonul, Christophe Peyrefitte, Pierre-Yves Lozach
Rapporteur / Rapporteuse : Ali Mirazimi, Onder Ergonul

Résumé

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Le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo (VFHCC) est un virus transmis par des tiques, appartenant au genre Nairovirus de la famille des Bunyaviridae. Il est réparti sur plus d’une trentaine de pays de plusieurs continents : Europe, Asie et Afrique ; avec une mortalité moyenne estimée de 30%. Le VFHCC peut causer à l’homme une maladie hémorragique très sévère et parmi divers symptômes, il peut induire une inflammation aigüe et des lésions hépatiques. Les phagocytes mononucléaires, les hépatocytes et les cellules endothéliales ont été décrits comme étant des cellules cibles lors d’études cliniques et post-mortem ainsi que lors d’études en modèle murin. Nous avons analysé, lors d’étude in vitro, la réponse cellulaire de cellules présentatrices de l’antigène (CPAs) et d’hépatocytes humains. Afin de mieux comprendre la pathogenèse du VFHCC, nous avons comparé la réponse de ces cellules avec celle du virus Dugbe (DUGV), un nairovirus génétiquement le plus proche de VFHCC considéré comme faiblement pathogénique. Finalement, afin améliorer la détection de DUGV in vitro et lors d’études épidémiologiques de terrain, nous avons développé un test moléculaire en temps réel pour détecter et quantifier DUGV.Nous avons observé que le VFHCC induisait une réponse inflammatoire chez les CPAs, en revanche, DUGV induisait une réponse plus forte, ce qui suggère que VFHCC induirait une inhibition sélective de certains médiateurs de la réponse pro-inflammatoire. Lors de l’infection in vitro des hépatocytes par le VFHCC, nous avons observé que le virus induisait du stress du RE, l’activation de l’IL-8 un médiateur pro-inflammatoire, et la modulation des deux voies pro-apoptotiques. Quand nous avons comparé cette réponse à celle induite par DUGV nous avons trouvé que la différence majeure était l’absence d’apoptose. Ces différences pourraient, en partie, expliquer le rôle du foie dans la pathogenèse induite par le VFHCC.