Base moléculaire des effets de l'huile d'argan sur le métabolisme mitochondrial et peroxysomal des acides gras et sur l'inflammation

Molecular basis of the effects of argan oil on mitochondrial and peroxisomal metabolism of the fatty acids and inflammation

• Auteur / Autrice : Riad El Kebbaj
• Direction : Mustapha Cherkaoui-Malki, Boubker Nasser, Pierre Andreoletti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 17/12/2012
• Etablissement(s) : Dijon en cotutelle avec Université Hassan Ier (Settat, Maroc)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biochimie du péroxysome, inflammation et métabolisme lipidique (Bio-peroxIL) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Ahmed Nejmeddine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : M'hammed Saïd El Kebbaj, Gérard Lizard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ahmed Nejmeddine, Abdelaziz Soukri, Joseph Vamecq

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitochondries

Antioxydants

Métabolisme

Peroxysomes

Anti-inflammatoires

Relations structure-activité

Huile d'argan

Lipides -- Métabolisme

Mots clés libres

Argan

Acide gras

Acide férulique

P-NALD

Métabolisme lipidique

Inflammation

Néoglucogenèse

Mitochondrie

Peroxysome

Β-oxydation

Antioxydant

Foie

LPS

PPARα

PGC-1α

ACADs

ACOX1

IL10

IL-6

TNFα

Argan

Fatty acid

Ferulic acid

P-NALD

Lipid Metabolism

Inflammation

Gluconeogenesis

Mitochondria

Peroxysome

Β-oxidation

Antioxidant

Liver

LPS

PPARα

PGC-1α

ACADs

ACOX1

IL10

IL-6

TNFα

Résumé

L’objectif des travaux de cette thèse a été d’explorer les bases moléculaires de l’effet de l’huile d’Argan (HA) sur le métabolisme lipidique au niveau mitochondriale et peroxysomale ainsi qu’élucider son potentiel anti-inflammatoire. Nous avons donc montré, dans un premier temps, que les méthodes artisanales préservaient les propriétés antioxydantes d’HA empêchant l’oxydation de l’acide férulique contrairement à l’HA d’origines commerciale. Ensuite, le traitement par l‘HA ou par les lipopolysaccharides (LPS) de fibroblastes humains, un modèle cellulaire de la pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD), révèle pour l’HA une prolifération des peroxysomes indépendante de l’activation du récepteur nucléaire PPARα et de son coactivateur PGC-1α. Par contre, l’induction de la prolifération de peroxysomes par les LPS est accompagnée d’une activation de PPAR et de PGC-1Parallèlement, une étude a été réalisée au niveau hépatique chez des souris traitées par l‘HA ou par les LPS. Nous avons montré pour la première fois l’activité antioxydante de l’huile d’Argan in vivo au niveau hépatique par l’induction de l’activité enzymatique de la catalase peroxysomale et une activité hypolipémiante par la stimulation des activités déshydrogénases (ACADs) de la -oxydations mitochondriale des acides gars. De plus, l’HA induit la transcription des gènes PPECK et G6PH de la voie de la néoglucogenèse. Nous avons montré également pour la première fois un effet préventif de l’HA contre la répression des activités déshydrogénases des voies de -oxydations mitochondriale et peroxysomale, ainsi que celle la voie de la néoglucogenèse. Nos travaux démontrent que l’HA possède un potentiel anti-inflammatoire, induit par le LPS, élucidé par la répression de cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNFα et par l’induction de cytokines anti-inflammatoires IL10 et IL-4. L’ensemble de nos résultats indiquerait que l’huile d’Argan, du fait de sa composition riche en acide gras mono et polyinsaturés et en antioxydants, a des effets hypolipémiants et anti-inflammatoires au niveau hépatique qui se traduisent par une régulation de l’expression à la fois de récepteurs nucléaires et de leur gènes cibles ainsi que de certaines cytokines

The objective of this thesis work was to explore the molecular basis of Argan Oil (AO) effects on the mitochondrial and peroxisomal lipid metabolism and to elucidate its anti-inflammatory potential. We thus showed, initially, that the artisanal method preparation preserved the antioxidant properties of AO preventing the oxidation of the ferulic acid, by contrast to AO of commercial origin. Then, the treatment by the AO or lipopolysaccharides (LPS) of human fibroblasts, the cellular model of pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy (P-NALD), revealed for the AO that peroxisomes proliferation is independent from the activation of the nuclear receptor PPARα and the co-activator PGC-1α. On the other side, the induction of the proliferation of peroxisomes by LPS is accompanied by an activation of both PPARα and PGC-1α. At the same time, mice treatments by AO or by the LPS showed, for the first time, the hepatic antioxidant activity of AO through the induction of the activity of the peroxisomal catalase. In addition, we showed a hypolipidemic activity of AO, by the stimulation of dehydrogenase activities (ACADs) of the mitochondrial fatty acid b-oxidation. Moreover, the AO induces the transcription of genes involved in gluconeogenesis pathway (i.e. PEPCK and G6PH). We also revealed, for the first time, the preventive effect of AO against LPS repressions of mitochondrial and peroxisomal fatty acid degradation as well as on the gluconeogenic pathway. Furthermore, the AO anti-inflammatory potential has been shown, in mice treated by LPS, through the repression of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNFα and by the induction of the anti-inflammatory cytokines IL10 and IL-4. All together, our results may indicate that the Argan oil, because of its composition rich in mono and polyunsaturated fatty acids and in antioxidants as well, has a hypolipidemic and an anti-inflammatory effects, which are revealed by the regulation of the expressions of nuclear receptors and their target genes including several cytokines