La glycogène synthase kinase 3 bêta : une nouvelle voie de survie des cellules souches de leucémies aiguës myéloïdes

Glycogen synthase kinase 3 bêta : a new pathway for leukemic stem cell survival in acute myeloid leukemia

• Auteur / Autrice : Jessica Bertrand
• Direction : Claire Racaud-Sultan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches

Glycogène

Leucémie aigüe myéloïde

Mots clés libres

GSK3beta

Leucémie aiguë myéloïd

Cellules souches leucémiques

Intégrines

Survie cellulaire

Dimorphisme de genre

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des hémopathies malignes hétérogènes clonales dues à la transformation d'une cellule souche hématopoïétique (CSH) ou d'un progéniteur engagé vers la lignée myéloïde. Un des problèmes majeurs du traitement des LAM est la récurrence de la pathologie post-chimiothérapie, car le traitement n'a pas éliminé les cellules souches leucémiques (CSL). Les CSL sont protégées par leur état de quiescence, de résistance au stress grâce aux interactions adhésives qu'elles établissent avec les différents composants du microenvironnement médullaire. L'amélioration du pronostic des LAM requiert l'éradication des CSL et l'épargne des CSH, supposant une connaissance de leurs signaux spécifiques de survie. Dans la littérature, la glycogène synthase kinase 3 bêta (GSK3bêta) est décrite comme un régulateur important des interactions adhésives et du cytosquelette, et des voies de survie. De plus, son implication au niveau de la régulation des voies morphogènes et de la réponse inflammatoire supporte son rôle potentiel dans le contrôle des interactions des CSL avec leur microenvironnement. Il s'agit de la première démonstration du rôle pro-survie de GSK3bêta dans les CSL et de l'aspect sexué de la réponse apoptotique dans les LAM. Etant donné que nos résultats préliminaires indiquent que les différences observées entre les sexes sont intrinsèques et non d'origine hormonale, et que la bibliographie récente souligne le rôle pro-tumoral de GSK3bêta dans les cellules souches pré-cancéreuses, les perspectives de recherche pourraient être de comprendre les mécanismes de leucémogenèse spécifiques à chaque sexe. Ce travail pourrait alors éclairer le rôle de GSK3bêta dans un nombre croissant de tumeurs, où le genre peut avoir ou non une influence.

Acute myeloid leukemia (AML) are malignant clonal hemopathies resulting from the transformation of hematopoietic stem cell (HSC) or derived progenitors. The main reason of adverse prognostic in AML is recurrence of the pathology, post-chemotherapy. Relapses occur in 60% AML patients since leukemic stem cells (LSC), rare cells with self-renewal and engraftment properties, have not been eradicated by current therapy. Resistance of LSC is supported by quiescence and adhesive interactions with bone marrow microenvironment. An improved prognostic for AML patients warrants a better knowledge of specific survival pathways in LSC and HSC. The Glycogene Synthase Kinase 3beta (GSK3beta) is a key regulator of adhesive interactions, cytoskeleton reorganization and cell survival pathways such as death receptors signaling. Moreover, GSK3beta is a metabolic enzyme playing a central role in cell responses to oxidant or nutritive stress. Importantly, its implication in morphogen and inflammatory signaling pathways suggest that GSK3beta could regulate dialogue between LSC and microenvironment. It is the first demonstration that GSK3beta has pro-survival role in LSC, and that apoptotic responses could be gender-determined in AML. Since our preliminary results are not in favor of the GSK3beta survival pathway regulation by sexual hormones, and others having recently demonstrated the pro-tumor role of GSK3beta in precancerous stem cells, future research could explore gender-specific mechanisms of leukemogenesis. Thus, GSK3beta involvement in growing number of tumors, sex-related or not, should be highlighted.