Elastokines et Lactosylcéramide : cardioprotection et vieillissement

Elastokines et Lactosylceramide : cardioprotection et Ageing

• Auteur / Autrice : Stéphane Chevallier
• Direction : Philippe Nguyen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 30/09/2011
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011)

Mots clés

Mots clés libres

Ischémie

Reperfusion

Elastine

Lactosylcéramides

Ischemia

Reperfusion

Elastin

Lactosylceramides

Résumé

La maladie cardiovasculaire la plus courante dans les pays industrialisés est la maladie coronarienne responsable d’une ischémie du tissu cardiaque pouvant conduire à l’infarctus du myocarde. Bien que les améliorations de la prise en charge aient considérablement réduit les délais de la reperfusion (seul remède à l’ischémie), l’ischémie/reperfusion (I/R) entraîne des dommages cellulaires et tissulaires ainsi qu’une diminution des capacités fonctionnelles du coeur. Il existe néanmoins des systèmes de cardioprotection endogènes (comme le préconditionnement (préC) ou le postconditionnement (postC)) que l’on peut activer via l’administration de substances pharmacologiques. L’élastine, une protéine fibreuse de la matrice extracellulaire, est responsable de l’élasticité de certains de nos tissus (poumons, peau, <). Des peptides issus de la dégradation de l’élastine (PE) exercent un effet cardioprotecteur envers l’I/R en activant la voie de survie cellulaire RISK. Dans des fibroblastes dermiques, la transduction du signal induit par les peptides d’élastine est médiée de façon précoce par un second messager : le lactosylcéramide (LacCer). Cette étude constitue une première approche des effets du LacCer dans la cardioprotection envers l’I/R. Nous avons montré que le LacCer est un médiateur précoce du signal cardioprotecteur induit par les PE et qu’il protège le coeur des dommages liés à l’I/R dans un modèle de coeur isolé et perfusé en postC. Lors du vieillissement, de nombreuses modifications physiologiques sont à l’origine d’une perte d’efficacité des mécanismes de cardioprotection. Dans ce travail, nous avons également étudié les effets cardioprotecteurs des PE, du LacCer et de l’inhibition de p38MAPK (une protéine probablement impliquée dans la perte des mécanismes cardioprotecteurs liée au vieillissement) envers les dommages liés à l’I/R chez les rats âgés. Nous avons montré que les PE exercent un effet cardioprotecteur en pré+postC contre l’I/R au niveau de la survie cellulaire et au niveau de la récupération des capacités contractiles cardiaques. Le LacCer n’exerce un effet protecteur qu’au niveau de la survie cellulaire et l’inhibition de p38MAPK entraine une meilleure récupération des capacités contractiles sans améliorer la survie cellulaire.

In developed countries the most common cardiovascular disease is coronary heart disease that is responsible for myocardial ischemia and can lead to myocardial infarction. Reperfusion is the only cure for ischemia. Care improvement has dramatically reduced reperfusion delay but ischemia/reperfusion (I/R) causes a lot of cellular and tissular damages and a reduction of cardiac contractile abilities. Nevertheless cardioprotective pathways (like preconditionning (preC) and postconditionning (postC) can be pharmacologically triggered to reduce I/R injury. Elastin is a fibrous protein from extracellular matrix and is responsible for tissues elasticity in lungs, skin, < Peptides derived from elastin fragmentation (EP) exhibit cardioprotective function against I/R by triggering the RISK pathway, a cell survival pathway. In dermic fibroblasts, elastin peptides pathway is mediated by an early messenger : lactosylcéramide (LacCer). In this work we have studied cardioprotective function of LacCer against I/R injury. We show that LacCer is an early messenger of EP cardioprotective pathway and that it also exhibits a cardioprotective function against I/R in an postconditionning isolated rat heart model. During ageing dramatic physiological modifications are responsible for a loss of efficiency of cardioprotection pathways. In this work we have also studied the potential cardioprotective function of EP, LacCer and p38MAPK inhibition (a protein presumably involved in loss of efficiency of cardioprotection pathways during ageing) against I/R injury in aged rats. We have shown that EP exhibit a cardioprotective function against I/R injury in aged rats as well as young rats in a pre+postconditionning protocol. EP enhance contractile abilities recovering and cell survival. LacCer improves only cell survival and p38MAPK inhibition improves only contractile abilities recovering