Le rôle des cellules Natural Killer humaines dans les réponses immunes anti-tumorales

The role of human Natural Killer cells (NK) in anti-tumour immune responses

• Auteur / Autrice : Giulia Fregni
• Direction : Anne Caignard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 28/10/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....) - Institut Cochin
• Jury : Président / Présidente : Antoine Dürrbach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Caignard, Antoine Dürrbach, Vincent Veillard, Francesco Colucci, Marie-Françoise Avril, Philippe Bousso
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Veillard, Francesco Colucci

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mélanome

Cellules tueuses naturelles

Immunothérapie

Cellules NK

Mots clés libres

Cellules NK

Mélanome métastatique

Carcinomes rénaux

Immunogénicité des tumeurs

Immunothérapie

NK cells

RCC

Metastatic melanoma

Tumour immunogenicity

Immunotherapy

Résumé

Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs cytotoxiques impliqués dans la réponse immune contre les infections et les tumeurs. Pendant ma thèse j’ai étudié la fonctionnalité des cellules NK humaines en réponse à des lignées cellulaires de carcinome rénal à cellules claires (RCC) et de mélanome métastatique, deux tumeurs immunogènes. Nos résultats montrent que certaines mutations de VHL augmentent la susceptibilité des lignées RCC à la lyse NK. La perte de fonction de VHL corrèle avec une expression membranaire diminuée des molécules HLA-I par les lignées RCC mutées pour VHL. Chez les patients atteints de mélanome métastatique de stade IV, nous avons décrit un phénotype particulier des NK sanguines (NKp46dim/NKG2Adim) qui leur confère une forte activité antitumorale. Après traitement des patients par chimiothérapie, la fonctionnalité NK était réduite et le phénotype modifié. Pour étudier les cellules NK infiltrant les mélanomes, nous avons mis au point des conditions expérimentales pour caractériser les cellules NK de ganglions métastatiques de patients de stade III. Nos résultats préliminaires montrent que, par rapport aux ganglions sains, les NK des ganglions métastatiques présentent un phénotype altéré et un potentiel fonctionnel diminué. Nos résultats suggèrent que d’une part l’immunogénicité dépendante des oncogènes et d’autre part les altérations NK induites par la tumeur et/ou par la chimiothérapie sont des facteurs importants à considérer dans le choix des protocoles d’immunothérapie basés sur les cellules NK.

Natural Killer cells are cytotoxic lymphocytes involved in the immune response against tumours and infections. We investigated the NK-mediated functions in response to clear-cell renal cell carcinoma (RCC) and metastatic melanoma, two human immunogenic tumours. We showed that certain VHL mutations increased RCC cell susceptibility to NK lysis. VHL loss of function correlated with lower expression levels of membrane HLA-I molecules on VHL-mutated RCC and a decreased triggering of inhibitory NK receptors compared to RCC with a functional VHL. In stage IV melanoma patients, we showed that blood NK cells displayed a unique NKp46dim/NKG2Adim phenotype and high lytic potential towards melanoma cells. Following chemotherapy, NK cell function was reduced and the phenotype modulated. To study melanoma-infiltrating NK cells, we have set up experimental conditions to characterise NK cells in metastatic LNs from stage III melanoma patients. Our preliminary data show that, compared to normal LNs, NK cells from metastatic LNs are altered. Our findings suggest that oncogenic-dependent immunogenicity, tumour-associated NK alterations and chemotherapy are important factors that must be taken into account in the choice of immunotherapeutic protocols based on NK cells.