Preclinical assesment of novel MSP3 multivalent malaria vaccines combinng antigenic

• Auteur / Autrice : Gilles Bang
• Direction : Pierre Druilhe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et microbiologie eucaryote
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Production d'anticorps

Vaccins contre le paludisme

immunologie

Anticorps antiprotozoaires

Vaccination

Paludisme à Plasmodium falciparum

Résumé

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus mortelle pour les populations humaines. L'agent étiologique de l'infection, Plasmodium spp, est inoculé par des anophèles hématophages. Le candidat-vaccin MSP3, constitué d'une portion du domaine C-terminal de la protéine montra récemment qu'il était capable d'induire la protection contre la maladie chez des enfants africains. Récemment l'intérêt vaccinal de la MSP3 fut soulignée par la définition d'une famille multigénique de protéines partageant une même organisation structurale et ciblées par des anticorps cross réagissant avec l'ensemble des membres de la famille, offrant de nouvelles perspectives pour le développement de vaccins multiantigéniques. Dans cette optique, huit poly protéines (PP) de taille et de composition différentes combinant les antigènes des communs entre les membres de la famille furent synthétisées dans Escherichia coll. Les études d'immunogénicité vis-à-vis de la famille MSP3 dans trois souches de souris génétiquement distinctes (C57BL/6 ; BALB/c ; Swiss), montrèrent qu'elles induisaient assez précocement une réponse anticorps de haute amplitude et homogène indépendamment du fond génétique murin ou de l'immunogène. Cette réponse était constituée principalement de sous-classes d'IgG cytophiles murines (IgG2a, IgG2b, IgG2c). Une observation concordant avec celle obtenue en antigénicité, qui montrait que les anticorps naturellement présents et spécifiques. Des PP dans les sérums issus d'individus en zone d'endémie étaient principalement de nature cytophiles (IgGl, IgG3). Par ailleurs, l'analyse de la réactivité des anticorps induits révéla qu'ils étaient capables de reconnaitre les protéines natives du stade sanguin du parasite, et d'exercer en coopération avec des monocytes humains, une activité antiparasitaire in vitro en ADCL Si ces PP dérivées de MSP3 constituent une version améliorée du premier multigène générée à la suite de la découverte de la famille, la réactogénicité hautement similaire de chacune d'elles est un handicap à surmonter à travers d'autres outils de criblage afin de sélection 2 ou 3 à conduire en expérimentation de phase I chez l'Homme.

MSP3 has been shown to induce protection against malaria in African children. The characterization of a family of Plasmodium falciparum merozoite surface protein 3 (MSP3) antigens sharing a similar structural organization, simultaneously expressed on the merozoite surface and targeted by a cross-reactive network of protective antibodies offers new perspectives for the development of subunit vaccines against malaria. Eight recombinant polyproteins containing carefully selected regions of this family covalently linked in different combinations were ail efficiently produced in Escherichia coll. The polyproteins consisted of one monovalent, one bivalent, one trivalent, two tetravalents, one hexavalent construct, and two tetravalents incorporating coiled-coil repeats regions from LSA3 and p27 vaccine candidates. All eight polyproteins induced a strong and homogeneous antibody response in mice of three distinct genotypes, with a dominance of cytophilic IgG subclasses, lasting up to six months after the last immunization. Vaccine-induced antibodies exerted a strong monocyte-mediated in vitro inhibition of P. Falciparum growth. Naturally acquired antibodies from individuals living in an endemic area of Senegal recognized the polyproteins with a reactivity mainly constituted of cytophilic IgG subclasses. Combination of genetically conserved and antigenically related MSP3 proteins provides promising subunit vaccine constructs, with improved features as compared to the first generation construct employed in clinical trials (MSP3-LSP). These multivalent MSP3 vaccine constructs expand the epitope display of MSP3 family proteins, and lead to the efficient induction of a wider range of antibody subclasses, even in genetically different mice. These findings are promising for future immunization of genetically diverse human populations.