Angiogenèse dans les lésions athéromateuses humaines précoces et compliquées

Angiogenesis in early and complicated human atheromatous lesions

• Auteur / Autrice : Julien Le Dall
• Direction : Jean-Baptiste Michel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Hémorragie

Facteurs de croissance endothéliale vasculaire

Néovascularisation physiologique

Microvaisseaux

Athérosclérose

Résumé

Le développement de néovaisseaux au sein des lésions athéromateuses humaines contribue à leur progression vers la rupture, en favorisant l'infiltration leucocytaire et l'apparition d'hémorragies intraplaques. Les mécanismes initiateurs de l'angiogenèse et de la déstabilisation des néovaisseaux restent mal caractérisés. Nous montrons une localisation plus profonde et une augmentation de la densité des néovaisseaux et de la production de VEGF par les CMLs dans la média comportant des lésions lipidiques athéromateuses. Ces observations indiquent l'existence d'une réponse angiogénique centripète précoce impliquant un changement phénotypique pro-angiogénique des CMLs de la média athéromateuse. Nos résultats suggèrent l'implication des lipides dérivés de la plaque et du PPAR-g dans ce processus. En effet, l'inhibition du PPAR-g diminue l'effet stimulateur de ces derniers sur la production de VËGF et le pouvoir angiogénique des CMLs. De plus, nous décrivons que les néovaisseaux associés aux lésions athéromateuses précoces et compliquées présentent une structure fragile et vulnérable, les désignant comme une source potentielle d'hémorragie. En effet, nous montrons que la dégradation des facteurs de croissance et de maturation vasculaire par les protéases d'origine plasmatique et leucocytaire contribue à leur déstabilisation. Mes travaux de thèse suggèrent un rôle majeur des CMLs dans la mise en place d'une réponse angiogénique centripète précoce induite par la rétention et la convection des lipides dans la paroi artérielle, et l'implication des activités protéolytiques d'origine sanguine dans la déstabilisation des néovaisseaux pouvant conduire aux hémorragies intraplaques.

Development of neovessels within human atheromatous lesion contributes to their progression towards rupture, by supporting leukocyt infiltration and formation of intraplaque haemorrhages. The initiating mechanisms of angiogenesis and of neovessel destabilization are unknown. We show a deeper localization and increased density of neovessels, as well as higher VEGF production by medial SMCs, in the medial layer of aortas bearing atheromatous lesions. These observations suggest the existence of an early centripetal angiogenic response involving a pro-angiogenic phenotypic switch of SMC in the atheromatous media. Our results suggest the implication of plaque-derived lipids and PPAR-g pathway in this process. Indeed, the inhibition of PPAR-g pathway decreases the stimulative effect of lesion-derived lipids on the production of VEGF and the angiogenic ability of medial SMCs. Moreover, we describe that neovessels associated with early and complicated atheromatous lesions are fragile and of vulnerable structure, suggesting that these neovessels are a potential source of haemorrhage. Indeed, we show that the degradation of growth factors and vascular maturation proteins by plasma and leucocytic proteases contributes to their destabilization. My work suggests an important role for SMCs in triggering an early centripetal angiogenic response induced by the retention and the convection of lipids into the arterial wall, and the implication of blood-derived proteolytic activities in the destabilization of neovessels leading to intraplaque haemorrhages.