Synthèse et étude structurale d'un template minimaliste : application à la synthèse d'inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C

Synthesis and structural study of a minimalist template : applications in the synthesis of inhibitors of the protease of the hepathitis C virus

• Auteur / Autrice : Caroline Sutour
• Direction : Solange Lavielle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 6
• Jury : Président / Présidente : Janine Cossy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Jacquot, Fabrice Cornille, Emeric Miclet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Paolo Rovero, Thierry Brigaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéases

Peptides

Acides aminés

Virus de l'hépatite C

Résumé

Le développement de petites molécules régulatrices d’interactions protéine-protéine est un défi important pour la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. Nous avons développé un template peptidique minimaliste, sous la forme d’un enchaînement court d’acides aminés choisis pour leur capacité structurante et la fonctionnalisation possible de leur chaîne latérale et extrémités N- et C-terminales. Pour cela, nous avons synthétisé des pseudo-tétrapeptides incorporant un résidu trans-4-hydroxy-Proline (Hyp) précédé d’un résidu Cys, Tle ou Pen. Une étude structurale par RMN et modélisation moléculaire sous contraintes expérimentales a permis de montrer que le résidu Hyp suffisait à contraindre le squelette peptidique de l’ensemble dans une conformation de type étendue indépendamment du résidu précédent et de l’extrémité C-terminale, et de fixer le plissement du cycle pyrrolidine. La présence d’un acide aminé encombré avant Hyp permet de contraindre la liaison peptidique centrale dans une conformation presque exclusivement trans, et d’orienter la chaîne latérale de ce résidu dans une région restreinte de l’espace. Nous avons ensuite comparé l’effet structurant d’acides hydroxy-Pipécoliques à celui de Hyp. Nous avons ainsi pu montrer que le remplacement d’un cycle à cinq chaînons par son homologue supérieur permettait de conserver une très bonne structuration de l’ensemble malgré la présence, dans ce cas, d’une forme cis dans une proportion de 40 % dans le chloroforme et 20 % dans le DMSO. Le template Pen-Hyp a ensuite été fonctionnalisé dans le but d’inhiber la protéase NS3, intermédiaire clef dans la réplication du VHC. Deux molécules ont montré un pouvoir inhibiteur, devant ainsi permettre le développement d’autres composés actifs