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Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Pierre Mazot
Direction : Marc Vigny
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Zinc
Anticorps monoclonaux
Tyrosine kinases
Neuroblastome

Résumé

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Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) régulent de nombreux processus cellulaire essentiel. La perte du contrôle de leur activité peut être à l’origine de cancers. Le sujet de ma thèse s’est porté sur la compréhension des mécanismes d’activations physiologiques et pathologiques du RTK anaplastic lymphoma kinase (ALK) et leurs impacts sur sa localisation subcellulaire. ALK est un récepteur neuronal dont les rôles physiologiques ne sont pas élucidés. ALK est également impliqué dans la formation de neuroblastomes, suite à des mutations activatrices. La question du ligand de ALK est très controversée dans la littérature. Dans ce contexte, notre équipe a développé des anticorps monoclonaux agonistes et antagonistes de ALK. A l’aide de ces mAb, nous n’avons pas confirmer une activation de ALK par la pléiotrophine. En revanche, nous avons caractérisé un mécanisme d’activation de ALK par le zinc. Nous avons démontré dans les neuroblastomes une localisation intracellulaire préférentielle des récepteurs mutés induite par leur activité constitutive. Nous avons ensuite caractérisé les processus d’internalisation et de « down-regulation » de ALK en réponse à nos mAb. Un mAb agoniste, active ALK et induit son internalisation puis adressage au lysosome. Un mAb antagoniste, dimérisant seulement ALK, est suffisant pour induire son internalisation, puis son recyclage à la membrane plasmique. Au delà d’une meilleure compréhension des mécanismes d’activation physiologique et pathologiques de ALK, ces résultats désignent nos mAb agonistes et antagonistes comme une alternative potentielle à l’utilisation d’inhibiteurs du domaine kinase de ALK pour le traitement des neuroblastomes