Impact des voies pRb/E2F1 et p53 dans la réponse à l'ABT-737 dans les cellules cancéreuses

par Joséphine Bertin

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Cancérologie

Sous la direction de Frédérique Braun et de Philippe Juin.


  • Résumé

    L'ABT-737 est un analogue fonctionnel de l'ABT-263 (Navitoclax), un agent anticancéreux inhibiteur de différentes protéines de la famille Bcl-2, pour lequel une cytotoxicité a été enregistrée, dans certains contextes, lorsqu'il est utilisé en agent simple. L'ABT-737 en mimant la structure du domaine BH3 de Bad, inhibe la formation des complexes entre les protéines pro- et anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 pour favoriser l'apoptose. Dans notre étude, nous avons identifié un mécanisme additionnel, dépendant de la transcription, qui contribue à la sensibilité à l'ABT-737. Dans des cellules cancéreuses ayant un p53 non fonctionnel, on observe une induction de Noxa, protéine BH3-seul, dépendante des caspases, sous traitement à l'ABT-737. Cette induction est dépendante du facteur de transcription E2F1, présent sur le promoteur de Noxa, et, plus surprenant, de la protéine régulatrice d'E2F1, pRb, clivé par les caspases, lors du traitement à l'ABT-737. De plus, nous avons montré que, dans des cellules cancéreuses ayant un p53 sauvage, la sensibilité à l'ABT-737 était dépendante de p53 et non d'E2F1. Dans ce cas, le rôle de p53, dans l'induction de l'apoptose par l'ABT-737, n'engage pas sa fonction transcriptionnelle. Nous concluons que des facteurs de transcription, notamment p53 et E2F1, favorisent la sensibilité des cellules cancéreuses à l'ABT-737. L'utilisation, en clinique, de combinaisons composées de l'ABT-263 et de molécule activant les voies pRb/E2F1 ou p53, telle que la Nutlin-3, pourrait s'avérer particulièrement prometteuse.

  • Titre traduit

    Impact of pRb/E2F1 and p53 pathway in ABT-737 treatment response in cancer cells


  • Résumé

    ABT-737 is a functional analogue of ABT-263 (Navitoclax), an anticancer agent inhibitor of some Bcl-2 homologues, for which monotherapy cytotoxicity has been reported in certain instances. ABT-737 by mimicking the BH3 domain structure of the BH3-only Bad, inhibits the formation of complexes between pro- and anti-apoptotic Bcl-2 family members to trigger apoptosis. In our study, we identify an additional, transcription dependent, mechanism that contributes to sensitivity to ABT-737. In cancer cells lacking functional p53, we observe a caspase dependent induction of Noxa, a BH3-only protein, upon treatment with ABT-737. This induction is dependent upon the transcription factor E2F-1 that occupied of the Noxa promoter and, strikingly, upon the E2F-1 regulatory protein pRb, cleaved by caspases upon ABT-737 treatment. Moreover, we have shown that, in cancer cells with functional p53, the sensitivity to ABT-737 is dependent upon p53 and no upon E2F1. In this case, the role of p53, in apoptosis induction by ABT-737, does not require its transcriptional function. Our data suggest that transcription factors, as p53 and E2F1, may allow to sensitive cancer cells to ABT-737. Thus, the use of drug that induced the pRb/E2F1 or p53 pathway, as Nutlin-3a, may have clinical utility in treatment of patient when combined with orally bioavailable compound ABT-263.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (161-[11] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 140-153 [305 réf.]

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  • Cote : 11 NANT 22-VS
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