Organisation et dynamique des protéines d'échafaudage de la postsynapse glutamatergique : implications dans la physio-pathologie de la transmission synaptique.
Auteur / Autrice : | Enora Moutin |
Direction : | Laurent Fagni, Julie Perroy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurobiologie des processus de communication et d'intégration |
Date : | Soutenance le 06/12/2011 |
Etablissement(s) : | Montpellier 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : UMR 5203 - Institut de Génomique Fonctionnelle - IGF |
Jury : | Président / Présidente : Michel Vignes |
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Fagni, Julie Perroy, Michel Vignes, Ralf Jockers, Dominique Muller, Christophe Mulle | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Ralf Jockers, Dominique Muller |
Mots clés
Résumé
La synapse glutamatergique est formée par une présynapse axonale et une postsynapse dont le support est l'épine dendritique. L'épine présente des récepteurs membranaires du glutamate liés à des protéines d'échafaudage sous-membranaires. Ces protéines de la densité postsynaptique (PSD) permettent de relier les récepteurs à leurs voies de signalisation. Les récepteurs NMDA sont reliés aux récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR1/5) via le complexe PSD95/GKAP/Shank/Homer. Au cours de ma thèse, j'ai caractérisé la dynamique d'interactions protéiques au sein de ce complexe et étudié les conséquences fonctionnelles sur l'activité des récepteurs.Homer est une protéine multimérique reliant mGluR5 au complexe PSD95/GKAP/Shank. La forme monomérique Homer1a est incapable de relier mGluR5 à Shank. Nous avons montré que la rupture du complexe par l'expression de Homer1a permet une interaction directe entre les récepteurs NMDA et mGluR5 et une inhibition des courants NMDA. Nous avons validé que ce processus intervient lors de la potentialisation synaptique. J'ai également étudié le rôle de l'interaction entre GKAP et DLC2, une chaîne légère de transporteurs moléculaires. Après avoir caractérisé l'occurrence et la dynamique de l'interaction GKAP-DLC2, j'ai montré que l'activité neuronale entraîne une augmentation de cette interaction et une accumulation synaptique de GKAP. De plus, cette interaction permet d'acheminer PSD95 dans les épines et d'augmenter les courants NMDA. L'ensemble de ces résultats montre que les protéines d'échafaudage participent à la signalisation des récepteurs, modulent la transmission synaptique et sous-tendent les mécanismes de plasticité à long terme.