Etude de la dimérisation et de la dynamique structurale des mGluR par la technologie trFRET : de nouvelles pistes pour de nouveaux médicaments

Study of mGluR dimerisation and structural dynamicsusing trFRET technology : new leads for new drugs

• Auteur / Autrice : Etienne Doumazane
• Direction : Jean-Philippe Pin, Philippe Rondard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 06/12/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Royer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Pin, Philippe Rondard, Catherine Royer, Pierre Paoletti, Pierre-Jean Corringer, Hervé Daniel
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pierre Paoletti, Pierre-Jean Corringer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles mentaux

Maladies du système nerveux

action des médicaments et substances chimiques

Récepteurs métabotropes au glutamate

Maladies mentales

traitement médicamenteux

Maladies neurologiques

Récepteurs du glutamate

Mots clés libres

MGluR

Dimère

Oligomère

Fret

Lanthanides

Pharmacologie récepteurs membranaires

MGluR

Dimer

Oligomer

Fret

Lanthanids

Pharmacology

Membrane receptors

Résumé

Les récepteurs métabotropes du glutamate (mGluR) sont des récepteurs couplés aux protéines G qui régulent la transmission synaptique. Ce sont des cibles de choix pour le traitement de maladies neurologiques et psychiatriques telles que la maladie de Parkinson et la schizophrénie.J'ai développé une stratégie d'étude de l'assemblage multimérique des protéines membranaires dans des cellules vivantes, à l'aide de techniques de marquage orthogonal et de FRET en temps-résolu. De façon inattendue, j'ai montré que certaines sous-unités de mGluR, en plus de former des récepteurs homodimériques, peuvent former des récepteurs hétérodimériques fonctionnels. D'autre part, j'ai appliqué ces techniques à l'étude du mécanisme d'activation des mGluR et de leur régulation allostérique. J'ai démontré qu'un mouvement relatif des domaines extracellulaires au sein du dimère était responsable de l'action du glutamate.Ce travail a permis de mieux comprendre le fonctionnement des mGluR, et permet la conception de nouveaux tests de criblage.

Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are G protein-coupled receptors that regulate synaptic transmission. They are relevant therapeutic targets for neurological and psychiatric disorders, such as Parkinson disease and schizophrenia.I developed a strategy to study the multimeric assembly of membrane proteins in living cells, through a combination of orthogonal labeling and time-resolved FRET. Unexpectedly, some subunits of mGluRs, in addition to forming homodimeric receptors, were found capable of forming functional heterodimeric receptors. Then, I applied these techniques to study the activation mechanism of mGluRs and their allosteric regulation. I demonstrated that a conformational change of the dimeric extracellular domain is responsible for the action of glutamate.In addition to increase our understandings of how mGluRs function, this work opens new avenues for the design of drug screening tests.