Évaluation de nouvelles thérapeutiques ciblées pour le traitement du chondrosarcome et de l'ostéosarcome

par Jennifer Perez

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Jean-Yves Blay et de Aurélie Dutour.

Soutenue le 09-12-2011

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Pierre Delord.

Le jury était composé de Jean-Yves Blay, Aurélie Dutour, Daniel Bouvard.

Les rapporteurs étaient François Gouin, Sébastien Salas.


  • Résumé

    L'ostéosarcome et le chondrosarcome sont les tumeurs osseuses primitives les plus fréquentes. Ces tumeurs chimio- et radiorésistantes, sont extrêmement difficiles à traiter et le taux de survie à 5 ans des patients n'a que peu évolué au cours de la dernière décennie. IIl est nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour contourner ces résistances. Cette étude s'est appuyée sur ces nouvelles stratégies afin de : - Restaurer la chimiosensibilité de l'ostéosarcome in vitro à l'aide de siRNA cib,lant MDR1 gène codant pour la glycoprotéine P, responsable de l'efflux des toxines hors des cellules.- Evaluer l'effet d'un inhibiteur de la protéine mTOR, Rad-001, seul ou en combinaison avec la doxorubicine dans un modèle de chondrosarcome de rat. - Evaluer l'effet de ce même inhibiteur en combinaison avec les irradiations pour restaurer la radiosensibilité. Les siRNA anti-MDR1 ont permis d'augmenter la sensibilité de lignées chimiorésistantes envers la doxorubicine et le methotrexate en diminuant leur IC50, et en inhibant la prolifération cellulaire. Le Rad-001, en monothérapie, a permis de ralentir significativement la progression tumorale dans un modèle de chondrosarcome in vivo. La combinaison Rad- 001 / doxorubicine n'a montré qu'un faible effet thérapeutique. De même, la combinaison Rad-001 / radiothérapie n'a pas permis d'inhiber la prolifération, ou la survie cellulaire de lignées de sarcomes in vitro. Les résultats obtenus avec ces thérapies ciblées montrent : la validité de l'approche de restauration de la chimiosensibilité de l'ostéosarcome à l'aide de siRNA, la possibilité de traiter le chondrosarcome à l'aide d'un inhibiteur de mTOR, le RAD- 001

  • Titre traduit

    Evaluation of new therapeutic strategies for osteosarcoma and chondrosarcoma


  • Résumé

    Osteosarcoma and chondrosarcoma are the most frequent bone tumor. The 5-year survival rate didn't significantly change since the last decade. Because of the chemo- and radio-resistance, these tumors are very difficult to cure. So it is necessary to develop new therapeutic strategies to circumvent these resistances. This study has been supported on these new strategies to: -Restore chemosensitivity of the osteosarcoma in vitro with siRNA targeting MDR1 which codes for the P-glycoprotein, responsible of the toxins efflux out the cells. - Evaluate the effect of mTOR inhibitor, Rad-001, alone or with doxorubicin in the rat chondrosarcoma model. - Evaluate the effect of Rad-001 with radiations to restore radiosensitvity. Anti-MDR1 siRNAs increased the cells chemosensitivity towards doxorubicin and methotrexate by inhibiting cells proliferation and decreasing chemotherapies IC50. Rad-001, used as a single agent, allowed slowing down tumor progression in a rat chondrosarcoma model in vivo. Rad-001/doxorubicin combination showed a little therapeutic effect; as the combination Rad-001/radiations which didn't inhibit cell proliferation, or cellular survival of sarcoma cell lines in vitro. These results using targeted therapies showed: the restoration of the osteosarcoma chemosensitivity thanks to si RNA, the possibility to treat chondrosarcoma thanks to a mTOR inhibitor

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. Bibliothèque numérique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.