Délivrance par ultrasons de chimiothérapie encapsulée dans des liposomes sono-sensibles : contrôle et dosage de la cavitation inertielle ultrasonore

Ultrasonic delivery of chemotherapy encapsulated in sono-sensitive liposomes : control and dosage of ultrasonic inertial cavitation

• Auteur / Autrice : Lucie Somaglino
• Direction : Cyril Lafon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Instrumentation biomédicale
• Date : Soutenance le 07/01/2011
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Fédératif de Recherche LYON-EST
• Jury : Président / Présidente : Mickael Tanter
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charles Dumontet, Jean-Louis Mestas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Dubus, Ayache Bouakaz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie

Sonochimie

Ultrasons

Hélices -- Cavitation

Mots clés libres

Dose de cavitation

Liposome

Cavitation inertielle

Ultrasons pulsés

Sonochimie

Chimiothérapie

Tumeur

Radicaux hydroxyles

Cavitation Dose

Liposome

Inertial cavitation,

Pulsed ultrasound

Chemotherapy

Tumor

Hydroxyl radical

Résumé

L'application d'ultrasons sur une tumeur, où des liposomes se sont accumulés, permet potentiellement de libérer le médicament mais aussi d'en favoriser l'absorption dans les cellules. La cavitation inertielle ultrasonore est le phénomène pressenti pour la libération sous ultrasons de médicament encapsulé dans de petits liposomes solides. Elle est très dépendante des conditions expérimentales et peut-être intense et imprévisible. L'objectif principal du travail réalisé dans le cadre de cette thèse est de contrôler et quantifier la cavitation inertielle, pour induire le largage de médicaments encapsulés dans des liposomes. Dans cette optique, une dose de cavitation inertielle (DC), basée sur le filtrage du bruit large bande émis lors de ce régime de cavitation, est mise au point in vitro pour suivre le largage de médicament encapsulé. Sous divers régimes d'ultrasons pulsés, la DC a été validée en dosant chimiquement les radicaux hydroxyles générés lors de l'implosion des bulles. Les tests menés sur diverses formulations de liposomes contenant de la doxorubicine (dox) ont montrés une haute corrélation entre le taux de largage de dox et la DC permettant de conclure que la cavitation inertielle est impliquée dans ce largage. Le rôle de la température sur la production de radicaux hydroxyles et la libération de dox a également été exploré. Les expériences réalisées ont permis de sélectionner les formulations les plus sensibles aux ultrasons pour les tester sur des rats implantés avec des tumeurs prostatiques. Après plusieurs expériences in vivo menées avec différents dispositifs ultrasonores et formulations de liposomes, le bénéfice du traitement combiné a pu être démontré.

The sonication of a tumor, where liposomes have been accumulated, allows potentially to release encapsulated drug and to promote its absorption in cells. Ultrasonic inertial cavitation is supposed to be implicated in the release of drug encapsulated in small solid liposomes under ultrasonic exposure. Inertial cavitation is strongly dependent on experimental conditions and can be very intense and unpredictable. The main objective of this thesis was to control and quantify inertial cavitation in order to induce drug release from liposomes. In this purpose, an inertial cavitation dose (CD), based on broadband noise emission associated with inertial cavitation, was defined to monitor in vitro encapsulated drug release. The CD was chemically validated with the dosing of hydroxyl radicals generated by bubbles collapses under various pulsed ultrasound exposures. A high correlation between doxorubicin (dox) release rate from liposomes and CD was de monstrated for all liposomes formulations tested and under different pulsed ultrasound exposures. The role of temperature on hydroxyl radical production and dox release was also investigated. The performed experiments allowed selecting the liposomes formulations that are the most sensible to ultrasound in order to test them on rats implanted with prostatic tumors. After several campaigns of in vivo experiments performed with various ultrasonic setups and liposomes formulations, the benefit of the combined treatment was demonstrated.