Activation du récepteur nucléaire PPAR-gamma par le cytomégalovirus humain : implication dans la réplication virale et la perturbation de la migration placentaire

Activation of the nuclear receptor PPAR-gamma by human cytomegalovirus : implication in viral replication and impairment of placental migration and invasiveness

• Auteur / Autrice : Benjamin Rauwel
• Direction : Christian Davrinche
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et maladies infectieuses
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Virus -- Reproduction (biologie)

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Récepteurs PPAR

Infections à cytomégalovirus

Mots clés libres

Cytomégalovirus humain

PPARgamma

Réplication virale

Placentation

Migration et invasion placentaire

Résumé

Le cytomégalovirus Humain, membre de la famille des beta-Herpèsvirus, est responsable de nombreux troubles chez les personnes immuno-déprimées, les fœtus et les nouveau-nés et une primo-infection de la mère durant le premier trimestre de grossesse peut entraîner des avortements spontanés ainsi que des retards de croissance intra-utérins. Il a été montré que le virus tire profit de l'inflammation en utilisant la voie de la cyclooxygénase-2 (COX-2) pour la transcription des gènes très précoces, aboutissant en particulier à la production de la protéine IE2, indispensable au cycle viral. Aucun mécanisme n'a été décrit jusqu'à présent. Cette protéine est sous le contrôle d'un promoteur majeur appelé MIEP (Major Immediate Early Promoter). En aval de la voie COX-2 se situe le récepteur nucléaire PPARgamma un facteur de transcription dont un des ligands naturels est un produit de cette voie enzymatique. Dans cette étude nous avons pu démontrer pour la première fois l'utilisation de ce facteur de transcription par le HCMV pour sa propre réplication, et notamment pour la transcription de la protéine très précoce IE2. Nous avons alors identifié trois nouvelles séquences de fixation de PPARgamma à l'ADN (PPRE : PPar Response Element) dans la partie distale du MIEP et la fonctionnalité de ces séquences a été démontré. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de PPARgamma dans la migration et l'invasion placentaire et plus particulièrement aux conséquences de son activation par le HCMV. Nous avons démontré que le HCMV perturbe la migration et les capacités invasives du cytotrophoblaste extravilleux en activant PPARgamma. L'étude des mécanismes à l'origine de ce phénomène nous a permis d'identifier des cibles potentielles parmi lesquelles les récepteurs PAR (Protease Activated Receptor) dont la fonction est perturbée par l'infection. L'étude approfondie des mécanismes impliqués devrait par ailleurs permettre d'envisager de nouvelles cibles afin de diagnostiquer les grossesses à risque ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques.

Activation of nuclear receptor PPARgamma by Human Cytomegalovirus: Implication in viral replication and impairment of placental migration and invasiveness. Human Cytomegalovirus (HCMV), a member of the betaherpesvirus family contributes to the development of numerous diseases in immuno-compromised hosts, fetuses and newborns. Primary infection during the first trimester of pregnancy could lead to miscarriages or intrauterine growth retardation. It has been demonstrated that the virus benefits from inflammation by using Cyclooxygenase-2 (COX-2) pathway for the transcription of its immediate early genes, especially IE2 production which is essential for viral replication and whose transcription is under the control of the Major Immediate Early Promoter (MIEP). Up to now, mechanisms were still unknown. Interestingly, COX-2 activation leads to the production of a natural ligand for PPARgamma, a transcription factor belonging to the nuclear receptors family. In this study, we have demonstrated for the first time that HCMV induced activation of PPARgamma for its de novo replication and notably for IE2 transcription. Accordingly, we have identified three new functional DNA binding sequences for PPARgamma (PPRE: PPar Response Element) into the distal part of the MIEP. Then, we focused on the role of PPARgamma in placental migration and invasion, with special care on consequences of its activation by HCMV. We have demonstrated that HCMV impaired migration and invasiveness of cytotrophoblast by activating PPARgamma Studies of sustained mechanisms allowed us to identify potential targets amongst which PAR receptors whose function was impaired by HCMV. Further studies should allow to identify new targets useful in prognostic of pregnancy with high risk for newborns and to develop new therapeutic approaches.