Carcinogenèse colique : sous-typage moléculaire des étapes précoces du cancer du côlon de phénotype non-MIN

Colon carcinogenesis : Molecular pattern of early steps of non-MSI phenotype colon cancer

• Auteur / Autrice : Agnès Neuville
• Direction : Marie-Pierre Gaub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthylation

ADN

Instabilité des chromosomes

génétique

Tumeurs

ADN -- Réplication

Cancérogenèse

Cancer

Côlon

Résumé

Deux voies de carcinogenèse colique sont classiquement décrites : une instabilité de microsatellites ou phénotype MIN et une instabilité de chromosomes ou phénotype CIN. Une autre voie implique des altérations épigénétiques ou phénotype CIMP. Le modèle de progression tumorale de Vogelstein n’a pas pris en compte l’hétérogénéité des cohortes, conduisant à l’absence de marqueurs pronostiques validés en clinique. L’existence de sous-types moléculaires au sein du phénotype CIN pourrait expliquer ce manque de marqueurs. Nous avons évalué des altérations génomiques par allélotypage, le statut de KRAS et la méthylation de MGMT dans une cohorte de 159 polypes coliques de phénotypes non-MIN. Afin de préciser la nature des altérations observées, une analyse par hybridation génomique comparative a été réalisée sur 110 polypes. La clusterisation a identifié 4 sous-types de polypes : non-CIN non-MIN (38%), CIN-Very Low peu altérés (49,5%), CIN-Low moyennement altérés (5,5%) et CIN-High fortement altéré (7%). 32% des adénomes présentent une mutation de KRAS et 39% présentent une méthylation du promoteur du gène MGMT. Il est intéressant de noter que 14% des adénomes ne présentent aucune des modifications étudiées. Notre travail a montré une grande hétérogénéité des combinaisons d’altérations moléculaires étudiées, en faveur de différents mécanismes d’initiation tumorale des lésions coliques prénéoplasiques de phénotype non MIN. Des altérations spécifiques sont pourraient représenter des cibles pour identifier des facteurs d’évolutivité.

Colon carcinogenesis encompasses the stepwise accumulation of genomic aberrations correlated with the transition of aberrant crypt-adenoma-carcinoma. Recent data has revealed that, in addition to the microsatellite instable (MSI) phenotype, the chromosome instability (CIN) pathway, representing 4/5 of the colon carcinoma, could be involved in heterogeneous molecular alterations. Our project was aimed at determining the existence of distinct molecular subtypes in 159 non-MSI colon polyps and their correlation with histology and dysplasia, using allelotyping, MGMT promoter gene methylation status and K-Ras mutation analyses. Allelic imbalance (AI), MGMT methylation and K-RAS mutations arise in 62%, 39% and 32% of polyps, respectively. Only 14% of polyps had no alterations. A two-way hierarchical clustering analysis of the AI identified subgroups of polyps according to their AI frequency and distribution. Not only tubulovillous adenoma but also high-grade adenomas were correlated with high global AI frequency (p=0. 005 and p=0. 003), with AI at microsatellites targeting chromosomes 1, 6 and 9. In conclusion, the data presented in this study show that a large heterogeneity exists in the molecular patterns of alterations in precancerous colon lesions, favoring different modes of tumour initiation. Therefore, molecular alterations correlated with tubulovillous type and high-grade dysplasia could represent targets identifying predictive factors of progression.