Régulation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine par le microenvironnement : rôle du domaine Frizzled du collagène XVIII (FZC18)

par Ismaïl Hendaoui

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de Bruno Clement.

Soutenue en 2010

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (autre partenaire) .

mots clés

• Microenvironnement de la tumeur
• Foie -- Cancer
• Rectum -- Cancer
• Côlon -- Cancer
• Biothérapie
• Collagène de type XVIII
• Foie -- Maladies
• Matrice extracellulaire
• Protéines de la matrice extracellulaire
• Protéines Wnt
• Carcinome hépatocellulaire
• Tumeurs colorectales
• Maladies du foie
• Biothérapie
• Collagène de type XVIII
• Matrice extracellulaire
• Protéines de la matrice extracellulaire
• Protéine Wnt2
• bêta-Caténine
• Récepteurs Frizzled
• Facteur-4 associé aux récepteurs de TNF
• Transduction du signal

Résumé

Le cancer colorectal et le carcinome hépatocellulaire font partie des cancers les plus fréquents au monde. Les traitements disponibles à ce jour pour les formes avancées de ces cancers ne sont que palliatifs et ont une efficacité relativement faible. Les biothérapies ciblant les mécanismes moléculaires impliqués dans la croissance ou la différenciation des cellules tumorales permettent de proposer des traitements nouveaux ayant une forte spécificité et une faible toxicité, prolongeant ainsi les rémissions avec une meilleure qualité de vie. Nous nous sommes intéressés au collagène XVIII qui est un composant majeur des membranes basales. Un des variants de ce collagène possède un domaine Frizzled que nous avons nommé FZC18. Celui-ci contient un motif CRD (Cysteine-rich Domain) homologue à celui présent dans la portion extracellulaire des récepteurs Frizzled et à celui des SFRPs (Secreted Frizzled-related Proteins), deux acteurs majeurs de la voie de signalisation Wnt/β-caténine.

Titre traduit

Regulation of Wnt/β-catenin signaling by the microenvironment : role of the Frizzled domain of collagen XVIII (FZC18)

Résumé

Colorectal cancer and hepatocellular carcinoma are among the most common cancers in the world. Currently available treatments for advanced froms of these cancers are only palliative and have a relatively low efficacy. Biotherapy targeting the molecular mechanisms involved in growth or differentiation of tumor cells provide treatments with high specificity and low toxicity, prolonging remissions with a better quality of life. A major issue in the use of biomolecules is teir ability to enter in the tumor cells, which can be adressed by using biomolecules that target cell surface receptors. We focused on collagen XVIII, which is a major basement membrane component. One of the variants of this collagene has a FZC18 domain, which contains a CRD motif (Cysteine-rich Domain) homologous to the CRD of the extracellular Wnt-binding domain of the Frizzled receptors and the SFRPs (Secreted Frizzled-related Proteins). Both of them are major actors of the Wnt/β-catenin signaling pathway.