Nouveaux ligands naturels de la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, isolés de deux plantes de Malaisie : Xylopia caudata et Endiandra kingiana

Novel natural ligands of anti-apoptotic Bcl-xL, isolated from two Malaysian plants : Xylopia caudata and Endiandra kingiana

• Auteur / Autrice : Aurélie Leverrier
• Direction : Françoise Gueritte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Mots clés libres

Trachylobane

Bioconversion

Xylopia caudata

Acides endiandriques

Bcl-xL

Endiandra kingiana

Kingianines

Electrocyclisations

Rhizopus arrhizus

Résumé

Dans le cadre de la recherche de nouveaux ligands naturels de la protéine antiapoptotique Bcl-xL, deux plantes de Malaisie ont été étudiées : Xylopia caudata (Annonaceae) et Endiandra kingiana (Lauraceae). Les extraits AcOEt de leurs écorces ont montré une bonne affinité avec la protéine lors d’un criblage préliminaire. Le fractionnement bioguidé de la première a conduit à l’isolement de 5 trachylobanes, dont l’ent-trachyloban-4b-ol, nouveau, et un atisane. Ils ont été évalués sur Bcl-xL et seul l’acide ent-trachyloban-18-oïque, le composé majoritaire, possède une très faible affinité avec Bcl-xL (CI50 = 400 mM). Sa biotransformation par le microorganisme Rhizopus arrhizus a permis l’obtention de 6 nouveaux diterpènes hydroxylés, non actifs, résultant d’hydroxylations et/ou de réarrangements. L’étude d’E. Kingiana a quant à elle conduit à l’isolement d’une nouvelle série chimique (14 molécules), les kingianines, et de deux nouveaux acides endiandriques. Les kingianines sont caractérisées par un squelette pentacyclique commun et diffèrent par la nature et la position de leurs 4 substituants. Elles sont présentes sous forme racémique dans la plante. Parmi les énantiomères séparés, 10 possèdent une très bonne affinité avec Bcl-xL (Kis ≤ 27 mM). Une hypothèse biogénétique a été proposée, ainsi qu’un schéma rétrosynthétique général basé sur cette dernière. Les travaux préliminaires sur la synthèse totale de leurs monomères potentiels ont permis de la valider une voie synthétique qui permettrait de les obtenir en 3 étapes.

In the search for new natural ligands of the anti-apoptotic protein Bcl-xL, two plants from Malaysia were studied: Xylopia caudata (Annonaceae) and Endiandra kingiana (Lauraceae). In the course of a previous screening, their EtOAc bark extracts exhibited a high affinity with the protein. The bioguided fractionation of the first one led to the isolation of 5 trachylobans, from which one was new (ent-trachyloban-4b-ol), and an atisane. They were evaluated on Bcl-xL, and only ent-trachyloban-18-oic acid, the major compound, possesses a weak affinity with Bcl-xL (IC50 = 400 mM). Its microbial transformation by Rhizopus arrhizus led to 6 new inactive diterpenes hydroxylated, resulting from hydroxylations and/or rearrangements. As for the study of E. Kingiana, it led to the isolation of a new series of compound (14 compounds) named kingianins, and of two new endiandric acids. Kingianins are characterized by a common pentacyclic backbone, and differ from the nature and position of their 4 substituants. They are present as racemic mixtures in the plant. Among the enantiomers separated, 10 have a high affinity with Bcl-xL (Kis ≤ 27 mM). A biogenetic hypothesis was proposed, from which a general retrosynthetic pathway was envisaged. Preliminary works on the total synthesis of their potential monomers were carried out and allowed validating a synthetic approach in 3 steps.