Design, synthesis and biological evaluation of new heterocyclic ligands serine-threonine kinase Pim-1

Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands hétérocycliques de la sérine-thréonine kinase Pim-1

• Auteur / Autrice : Faten Sliman
• Direction : Didier Desmaële
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie médicinale
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés libres

Kinase

Pim-1

Modélisation moléculaire

Organotrifluoroborate de potassium

Résumé

Ce travail de thèse est consacré à la conception et à la synthèse d’une nouvelle famille d’inhibiteurs de la sérine/thréonine kinase Pim-1 qui a été identifiée comme une cible prometteuse pour le traitement de certains cancers. Ces molécules, dont le pharmacophore principal est l’acide 8-hydroxy-7-quinoléinecarboxylique, inhibent sélectivement la kinase Pim-1. Nous appuyant sur des études de modélisation moléculaire réalisées avec le logiciel GOLD V, nous avons pu proposer un mode de fixation plausible de ces molécules au sein du site catalytique de la kinase Pim-1 et suggérer de nouveaux inhibiteurs potentiels. Parmi ceux-ci, les plus importants portent un groupement aryle ou hétéroaryle en C-5 sur le noyau quinoléine. Leur synthèse a été réalisée selon une séquence dont l'étape clé est un couplage de Suzuki utilisant les organotrifluoroborates de potassium comme nucléophiles. Une réaction d’hydrogénolyse du groupe protecteur benzylique en C-8, sous activation micro-onde a complété la synthèse. Les nouveaux inhibiteurs ont été évalués sur la kinase Pim-1 et les relations structure-activité discutées en s'appuyant sur la modélisation.

This thesis describes the design and the synthesis of a new family of inhibitors of the serine/threonine kinase Pim-1 which as been recognized as a promising target for cancer drug therapy. These molecules, whose main pharmacophore is the 8-hydroxy-7-quinoléinecarboxylic acid moiety, selectively inhibit the kinase Pim-1. Relying on molecular modeling studies performed using the software GOLD V, we have proposed a binding mode of these molecules within the catalytic site of the kinase Pim-1 and we have suggested new potential inhibitors. The most important ones display an aryl or a heteroaryl ring at the C-5 carbon of the quinoline nucleus. Their synthesis was achieved using a sequence involving a Suzuki cross-coupling reaction using organotrifluoroborate as key step. O-debenzylation at C-8 by transfer hydrogenation under microwave heating has completed the synthesis. The new inhibitors have been tested on the kinase Pim-1 and the structure-activity relationships are discussed based on docking studies.