Total synthesis of alstoscholarine

Nouvelles réactions d'hétéroannélation palladocatalysées à partir d'acyloximesSynthèse totale de l'alstoscholarine

• Auteur / Autrice : Thibaud Gerfaud
• Direction : Jieping Zhu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indole

Catalyseurs au palladium

Mots clés libres

Phénantridines

Isoquinolines

Arynes

Résumé

Ce manuscrit est consacré au développement de nouvelles réactions d'hétéroannélation palladocatalysées et à leur utilisation en synthèse totale. La première partie de ce manuscrit est dédiée au développement de nouvelles voies d'accès aux phénantridines, aux isoquinoléines, aux oxadiazolones et aux benzimidazoles à partir de dérivés d'oximes. Nous avons développé une nouvelle voie d'accès palladocatalysée aux phénantridines et aux isoquinoléines en utilisant une séquence domino aminopalladation/arylation directe. Cette approche est nouvelle et originale, car elle est basée sur l'insertion du palladium dans la liaison N-O d'une acyloxime. L'espèce aza-palladium (II) qui se forme est ensuite piégée de manière intermoléculaire par une aryne pour former un second intermédiaire Pd(II) qui subit finalement une arylation directe. Cette réaction s'avère générale sur les acyloximes dérivées de la benzophénone, et des arynes ou des alcynes très activés peuvent être utilisés pour former des phénantridines ou des isoquinoléines. Nous avons également noté que des substrats de type amidoximes secondaires, placés en présence de chlorure de pentafluorobenzoyle, pouvaient subir une rupture de liaison C-C inattendue pour former des oxadiazolones. Cette réaction a été étudiée et nous avons pu montrer qu'elle était générale pour la formation d'oxadiazolones et que dans ce cas, le chlorure de pentafluorobenzoyle pouvait être considéré comme un équivalent du phosgène. Enfin nous présentons également des résultats préliminaires pour la synthèse de benzimidazoles à partir d'acyloximes. La seconde partie de ce manuscrit présente à la première synthèse totale de l'alstoscholarine (Z et E), de manière concise et efficace. Cet alcaloïde, récemment isolé des feuilles d'Alstonia Scholaris, présente une structure pentacyclique inédite, avec un noyau indole et un noyau pyrrole placés de part et d'autre d'un bicycle ponté [3-1-3]. Notre synthèse est basée sur la formation tardive du noyau indole, en utilisant une méthode palladocatalysée développée au laboratoire. Elle est effectuée en l'absence de tout groupement protecteur et fait intervenir d'autres étapes clés comme une désymétrisation organocatalytique énantiosélective, une coupure oxydante avec formation régiosélective d'un hémiaminal à six chaînons qui permet de différencier les deux fonctions aldéhydiques formées ou encore une alkylidénation de Takeda, évitant l'épimérisation. Le rendement global de la synthèse est bon (13,5%) et le nombre d'étapes peu élevé. Enfin, la synthèse est modulable et devrait permettre la préparation de nombreux analogues.

This PhD thesis is dedicated to the development of palladium-catalyzed heteroannulation reactions and their use in total synthesis. Ln the first part, a new access to phenantridines, isoquinolines, oxadiazolones and benzimidazoles from oximes derivatives is presented. We have developed a new domino palladium-catalyzed process involving an aminopalladation and a direct arylation step, based on the oxidative addition of palladium into N-O bonds. This aza-palladium (II) species is then intermolecularly trapped by an aryne or an alkyne. We have also noticed that secondary amidoxime, placed in the presence of pentafluorobenzoyl chloride could undergo an unexpected C-C bond cleavage to form oxadiazolones. This reaction has also been studied and we have found that it was general for the formation of oxadiazolones and that in this case pentafluorobenzoyl chloride couId be considered as a "CO" equivalent. Finally, we also present preliminary results for the formation of benzimidazoles from acyloximes. Ln the second part, we present the first total synthesis of alstoscholarine (Z and E). This alkaloid, recently isolated from the leaves of A lston ia Scholaris have an atypical pentacyclic structure, characterized by a bridged [3. 1. 3] bicycle fused with an indole ring on a side and a pyrrole ring on the other side. Our synthesis is based on a late-stage palladium-catalyzed indole formation developed in our laboratory. The synthesis is concise (8 steps), efficient (13. 5% overall yield), and protecting group free. It also features an enantioselective desymmetrization, a regioselective hemiaminal cyclisation and a Takeda olefination to avoid epimerization. We are currently exploiting these results for the synthesis of analogues.