Design and regiospecific syntheses of di- and tri-substitued purines as glycogen synthase kinase-3 inhibitors

Conception et synthèses régiospécifiques de purines di- et trisubstituées comme inhibiteurs de la glycogène synthase kinase-3

• Auteur / Autrice : Nada Ibrahim
• Direction : Michel Legraverend
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Purines

Inhibiteurs

Glycogène

Résumé

La glycogène synthase (GSK-3) est une enzyme qui participe à une multitude de processus biologiques. Elle est notamment impliquée dans certaines maladies comme l’Alzheimer le le diabète de type 2. Dans ce contexte, la GSK-3 est devenue une cible privilégiée en chimie médicinale pour concevoir et découvrir des inhibiteurs sélectifs pouvant présenter un intérêt thérapeutique pour le traitement de ces maladies. Dans le but de continuer la recherche d’inhibiteurs présentant un meilleur profil de sélectivité, nous nous sommes proposés de synthétiser une « librairie » de nouveaux inhibiteurs de GSK-3, dérivés des purines, et mimant l’ATP, le ligand naturel de l’enzyme. Au cours de ce travail de thèse, nous avons mis au point différentes méthodes de synthèse de purine modifiées sur les atomes périphériques C2,C6,N7,C8 et N9 du noyau. Les méthodes de synthèse ainsi développées ont permis de construire une librairie de purines diversifiées possédant des applications biologiques potentielles. A présent 64 exemples de purines substituées comportant des substituant aryles en position C8, des substituants amides, amines, et éthers en position C6 ainsi que des purines comportant des groupements méthyles en position N7 ou N9 sont évalués en tant qu’inhibiteurs de glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) et ont déjà fourni des résultats prometteurs. Les modes de liaisons des molécules actives ont été élucidés par docking dans le site actif de la GSK-3.

The purin core is privileged scaffold in medicinal chemistry which is frequently used in the preparation of combinatorial libraries. Its seven peripheral atoms may be considered as seven potential points of structural diversity. A wide variety of interesting inhibitors, such as kinases inhibitors, and modulators of key biological targets have been found among derivatives bearing various combinations of substituents at these centers. In the aim to discover new glycogen synthase kinase inhibitors which is an enzyme involved in many pathological processes such as type 2 diabete and Alzheimer desease, we developed regiospecific and efficient methods for the synthesis of 6,7,8, 6,8,9, 2 , 6 and 6,8-purines, via a copper and palladium catalyzed amidation reaction and SNaAr reaction to give access to polysubstituted purine library bearing aryl groups at C8 position, amines, ethers and amides groups at C6 and finally methyl at N7 or N9 positions. The molecules have provided promising redults as Glycogen synthase kinase inhibitors. In addition, the binding mode of the most active molecules were elucidated by docking in the active site of GSK-3.