Fascin Role in cancer cell invasion and metastasis formation in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Marie Schoumacher
• Direction : Danijela Vignjevic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire de la cellule
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Membrane basale

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

bêta-Caténine

Protéines de type Wingless

Tumeurs de l'intestin

Métastase tumorale

Résumé

La formation de métastases, ou tumeurs secondaires, est la première cause de mortalité par cancer. Elle nécessite l'acquisition de propriétés migratoires et invasives par les cellules cancéreuses, avec un remodelage de leur cytosquelette d'actine. Nous avons étudié le rôle de la fascine, une protéine de mise en faisceaux de l'actine, dans la formation de métastases du cancer colorectal (CCR). Nous avons montré que la fascine est exprimée au front invasif de tumeurs humaines. L'expression de la fascine augmente la migration, l'invasion et la dissémination des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. Nous avons démontré que la fascine est un gène cible de la voie Wnt/β -caténine, dont l'activité est augmentée au front invasif des tumeurs coliques. Nous avons aussi développé plusieurs modèles murins afin de construire un modèle de CCR métastatique et de tester si l'expression de la fascine est suffisante pour former des métastases in vivo. Enfin, nous nous sommes concentrés sur le rôle spécifique de la fascine dans l'étape initiale de la cascade métastatique: la cassure de la membrane basale (MB), qui sépare le compartiment épithélial du compartiment stromal. La dégradation de la MB est initiée par des protrusions, appelées invadopodes, présentes sur la face ventrale des cellules. Nous avons d'abord décrit comment les cellules cancéreuses traverse la MB, pour ensuite montrer que la fascine favorise la formation et l'élongation des invadopodes. De plus, nous avons démontré une coopération entre les microtubules et les filaments intermédiaires de vimentine dans l'élongation des invadopodes. En conclusion, l'ensemble de ses résultats met en évidence la fascine comme une protéine clef, capable d'initier et de promouvoir l'invasion des cellules cancéreuses.

Development of metastases, or secondary tumors, is the most life-threatening step of cancer progression. Acquisition o an invasive behavior by cancer cells is a prerequisite for metastasis formation and is associated with a remodeling of the cell cytoskeleton. We studied the role of fascin, an actin bundling protein, in metastasis formation of colorectal cancer (CRC). We showed that fascin expression was turned on at the tumor invasive front of CRC. Fascin enhanced migration, invasion and dissemination of CRC cells both in vitro and in vivo. Moreover, we demonstrated that fascin is a target of the Wnt/β-catenin pathway, which has enhanced activity at the invasive front. We also developed several mouse models of CRC in an attempt to build a mouse model for CRC metastasis and to assess whether fascin expression could be sufficient to trigger metastasis formation in vivo. Finally, we focused on the specific role of fascin during the initial event of the metastatic cascade: the breakage of the basement membrane (BM) that separates the epithelial from the stromal compartment. Degradation of BM is initiated by finger-like protrusions at the ventral surface of cancer cells, called invadopodia. We first characterized how cancer cells cross the BM, and later showed that fascin promotes the formation and lengthening of invadopodia. In addition, we demonstrated that microtubules and vimentin intermediate filaments cooperate with actin for invadopodia elongation and BM crossing. Collectively, these results indicate that fascin is a key protein, able to initiate and promote cancer cell invasion