Exploration du mécanisme d'action des analogues ferrocéniques du tamoxifène

par Didier Hamels

Thèse de doctorat en Chimie bioorganométallique

Sous la direction de Siden Top.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le remplacement de l’un des groupements phényles du tamoxifène par un ferrocène permet l’accès à une nouvelle classe de molécules, les hydroxyferrocifènes, qui se sont révélés cytotoxiques sur les cellules du cancer du sein. L’origine de cette cytotoxicité peut s’expliquer par la formation in situ d’espèces hautement cytotoxiques : les méthines quinones (MQs). Même si elles avaient pu être observées dans le cas du tamoxifène et des hydroxyferrocifènes, elles n’avaient, jusqu’ici, pu être isolées ni caractérisées. Nous avons donc cherché à préparer chimiquement ces MQs, ainsi que par voie métabolique. Elles ont ensuite été complètement caractérisées (RMN 1H et 13C, structure RX notamment) et testées sur cellules cancéreuses MDA-MB231 (ER-). Un fort pouvoir antiprolifératif a pu être observé, suggérant ainsi que les MQs sont bien des intermédiaires clés pour expliquer la cytotoxicité des hydroxyferrocifènes sur les cellules cancéreuses ER-. La réactivité de ces nouvelles MQs a été évaluée in vitro dans des conditions proches des conditions physiologiques et en présence de nucléophiles biologiques comme le glutathion et la N-acétylcystéine. La formation d’adduits avec ces nucléophiles a pu être mise en évidence, ainsi qu’un réarrangement en milieu protique. De nouveaux analogues de l’hydroxyferrocifène ont également été synthétisés : le ferrocène a été substitué avec de nombreux groupements afin d’évaluer la cytotoxicité des nouveaux dérivés formés et l’importance du potentiel d’oxydation dans l’activité de ces dérivés

  • Titre traduit

    On the mechanism of hydroxyferrocifen cytotoxicity


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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres. 281 réf. bibliogr.

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  • Cote : T Paris 6 2010 577
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