Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'érythropoïétine humaine recombinante : étude préclinique chez le rat normal, et clinique chez le patient cancéreux et anémique

par Sihem Aït-Oudhia

Thèse de doctorat en Pharmacie, Pharmacocinétique et pharmacodynamie

Sous la direction de Jean-Michel Scherrmann et de Wojciech Krzyzanski.

Soutenue en 2010

à Paris 5 , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L’érythropoïèse est le processus par lequel les globules rouges (GR) sont produits. L’érythropoïétine (EPO) est une glycoprotéine d’origine rénale régulant l’érythropoïèse. La rHuEPO est une EPO recombinante utilisée dans le traitement des anémies. Dans ce travail, sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamie (PD) après injections répétées ont été investiguées chez le rat normal et le patient cancéreux. Premièrement, l’étude PK/PD de la rHuEPO chez le rat a permis de caractériser sa PK et les effets de tolérance/rebond observés sur les réticulocytes (RET), les GR et l’hémoglobine (HB). Les données expérimentales ont été modélisées par un modèle mathématique basé sur le mécanisme d’élimination par endocytose pour la PK et la durée de vie moyenne des cellules pour la PD. La PK non stationnaire a été captée par une rétro-régulation négative à partir des GR sur la clairance. Ensuite, une méthode mathématique a été développée pour convertir le nombre absolu des RET mesuré par la méthode de cytométrie de flux en temps de maturation pour devenir GR. La durée de vie des RET a été estimée à 1,8 jours en condition d’érythropoïèse de stress. La PK de la rHuEPO a été étudiée chez des patients cancéreux par approche non linéaire à effets mixtes. Plusieurs facteurs comme le poids corporel, l’âge, les RET, l’HB, le nombre de cycles de chimiothérapie reçus et leur composition en platine ont été identifiés comme covariables significatives pour sa clairance. En conclusion, ces travaux illustrent les bénéfices des méthodes de modélisation PK/PD pour décrire et quantifier les mécanismes complexes de la PK de la rHuEPO et ses effets sur l’érythropoïèse physiologique et pathologique

  • Titre traduit

    Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modelling of recombinant human erythropoietin: preclinical study in normal rats and clinical study in anemic cancer patients


  • Résumé

    Erythropoiesis is the process by which red blood cells (RBC) are produced. Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein synthetized in the kidney and regulates erythropoesis. RHuEPO is a recombinant human EPO used in the treatment of anemia. In this work, the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of rHuEPO upon repeated intravenous injections were investigated in rats and cancer patients. First, a PK/PD study in rats allowed to characterize rHuEPO non stationary PK and to describe tolerance/rebound phenemona for reticulocytes (RET), RBC, and hemoglobin (HB). The experimental data were fitted by a mathematical model based upon receptor-mediated endocytosis for PK and lifespan-based indirect response model for PD. The non stationary PK was captured by a negative feedback loop from the RBC on the linear clearance. Then, a mathematical approach was developed to convert absolute RET count measured using flow cytometry technique into a maturation time to become mature RBC. This time was 1. 8 days in condition of stress erythropoiesis. The PK of rHuEPO was also studied in anemic cancer patients using a non-linear mixed effects approach, allowing the estimation of typical values and inter-individual variability. Several descriptors such as body weight, age, RET, HB, the total number of received chemotherapies and their platinum-based composition were significant covariates for rHuEPO clearance. In conclusion, the present work illustrates the benefits of utilizing PK/PD modeling techniques to describe and quantify the complex mechanisms of rHuEPO PK and its subsequent effects on erythropoiesis in physiologic and pathological settings

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Informations

  • Détails : 1 vol. (239-35 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 192-215

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 11059
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9178
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