Conception et synthèse d'antagonistes du récepteur de la ghréline basés sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué

Design and synthesis of ghrelin receptor antagonists based on the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole scaffold

• Auteur / Autrice : Anne-Laure Blayo
• Direction : Jean-Alain Fehrentz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 17/09/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean Martinez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Alain Fehrentz, Jean Martinez, Gérard Chassaing, Daniel Perrissoud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Charles Quirion, Hélène Gras

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acide nucléique peptidique

Hormones peptidiques

Obésité

Mots clés libres

Ghréline

GHS-R1a

1,2,4-triazole

Peptidomimétiqueobésité

Ghrelin

GHS-R1a

1,2,4-triazole

Peptidomimetic

Obesity

Résumé

La ghréline, une hormone peptidique principalement synthétisée au niveau de l'estomac, est le ligand endogène du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance appelé GHS-R1a. Elle est impliquée dans de nombreux processus biologiques dont principalement la sécrétion de l'hormone de croissance et la régulation de l'homéostasie énergétique. En raison de ses propriétés orexigènes et adipogènes, la ghréline est un outil puissant pour lutter contre les déséquilibres énergétiques. Développer des antagonistes de son récepteur représente ainsi une stratégie prometteuse pour la découverte de nouvelles pharmacothérapies contre l'obésité.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes du récepteur de la ghréline dont la structure est basée sur une plateforme peptidomimétique : le 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Notre objectif est de concilier au mieux l'affinité et l'activité de nos ligands vis-à-vis du GHS-R1a avec des propriétés optimisées permettant de favoriser une bonne biodisponibilité orale. Nous nous sommes basés sur une synthèse rapide et efficace de ces composés pour réaliser des études approfondies de relations structure-activité et structure-propriété. En optimisant successivement les différentes positions autour du motif triazole, des compromis intéressants ont été obtenus. Nous avons ainsi identifié des antagonistes affins du récepteur qui présentent une stabilité microsomale suffisante et une perméabilité membranaire satisfaisante pour envisager des études in vivo.

Ghrelin, a peptidic hormone which is mainly synthesized in the stomach, is the endogenous ligand of the growth hormone secretagogue receptor named GHS-R1a. It is involved in numerous biological processes such as the growth hormone secretion and the control of energy homeostasis. Because of its orexigenic and adipogenic properties, ghrelin is a potent tool to control energy imbalance. Developing ghrelin receptor antagonists represents a promising strategy for the discovery of anti-obesity new drugs.This thesis is devoted to the development of ghrelin receptor antagonists based on a peptidomimetic scaffold: the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole. Our aim is to combine ligand affinity and activity towards GHS-R1a with optimized properties which enable to promote a good oral bioavailability. We based our work on a rapid and efficient synthesis of our compounds to carry out detailed structure-activity and structure-property studies. By successively optimizing the different positions around the triazole scaffold, interesting compounds were obtained. We have thus identified receptor antagonists which exhibit sufficient microsomal stability and satisfactory membrane permeability to consider in vivo studies.