Synthèse d'agents antipaludiques avec de nouveaux mécanismes d'action

Synthesis of antimalarial agents with new mechanisms of action

• Auteur / Autrice : Olivier Berger
• Direction : Thierry Durand, Françoise Bressolle, Paul O'Neill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
• Date : Soutenance le 28/06/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : SCIENCES CHIMIQUES
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Jury : Président / Présidente : Françoise Bressolle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Durand, Françoise Bressolle, Paul O'Neill, Henri Vial, Yen Vo-Hoang
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Roland Barret, Diego Monti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Amidoximes

Quinolones

Plasmodium falciparum

Antipaludiques

Mots clés libres

Paludisme

Plasmodium falciparum

Alkylamidines

Quinolones

Benzamidines

Amidoximes

Malaria

Plasmodium falciparum

Alkylamidines

Quinolones

Benzamidines

Amidoximes

Résumé

L'objectif de mon travail de thèse a été la synthèse de nouveaux agents antipaludiques afin de développer une nouvelle chimiothérapie pour lutter contre l'émergence de résistance multi-drogues de Plasmodium falciparum. Notre choix s'est porté sur le développement de trois nouvelles séries de composés: les quinolones qui inhibent le processus de respiration des mitochondries, les benzamidines qui inhibent la formation de l'hémozoïne et les alkylamidines qui bloquent le métabolisme phospholipidique. Dans le groupe du professeur O'Neill à Liverpool, la première partie de mon travail a été concentrée sur la synthèse de dérivés de 4-quinolone en faisant varier la chaîne latérale (chapitre II). La seconde partie de mon travail a été la synthèse de dérivés dibenzamidines en variant le linker hétérocyclique (chapitre III). Pour ce travail, le linker a été modifié: la chaîne alkoxy de la pentamidine a été remplacée par l'hétérocycle correspondant pour fournir les différentes séries de composés (thiazole, triazole, furane ou aziridine). Trois différents paramètres ont été étudiés pour ces dérivés: la position de la fonction amidine sur le cycle aromatique, l'angle entre les deux benzamidines et la position de l'hétérocycle au sein de la molécule. Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vivo ont été déterminées. Dans le groupe du professeur Durand à Montpellier, la première partie de mon travail a été la synthèse de dérivés alkylamidines en faisant varier le linker et en introduisant un noyau aromatique dans la tête polaire des reversed amidines. Le but était d'étudier l'influence du noyau aromatique sur l'activité antipaludique des drogues ainsi que le développement de leurs prodrogues (chapitre IV). Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vitro et in vivo ont été mesurées. La seconde partie de mon travail a été la réalisation des essais de stabilité et de bioconversion des différentes prodrogues dissymétriques (chapitre V). Les différentes conditions utilisées ont été optimisées sur la pentamidoxime.

The objective of my PhD work was the synthesis of new antimalarial agents in order to develop a new chemotherapy to fight the emerging multi-drug resistant strains of Plasmodium falciparum malaria. Our choice has been the development of three new series of drugs: quinolones which inhibit the mitochondrial respiration process, benzamidines which inhibit hemozoin formation and alkylamidines which block phospholipid metabolism. Within the O'Neill group (Liverpool), the first part of my work has been focussed on the synthesis of 4-quinolone derivatives, varying the side chain (chapter II). The second part of my work has been the synthesis of dibenzamidine derivatives, varying the heterocyclic linker (chapter III). Within this work, the linker was modified in the following ways: alkoxy chain of pentamidine was replaced by the corresponding heterocycle to give four different series of compounds (thiazole, triazole, furane or aziridine). Three different parameters were studied for these derivatives: position of the amidine function on the aromatic ring, the angle between the two benzamidines and the position of the heterocyclic ring in the molecule. For these drugs, in vitro antimalarial activities have been measured. Within the Durand group (Montpellier), the first part of my work has been focussed on the synthesis of derivatives varying the linker of the bis-C-alkylamidines and introducing an aromatic ring in the polar head of the reversed amidines. The aim was to study the influence of the aromatic ring on the antimalarial activity of the drugs as well as the development of their prodrugs (chapter IV). For all these drugs and prodrugs, in vitro and in vivo antimalarial activities have been measured. The second part of my work has been based on the stability and bioconversion studies of different asymmetrical prodrugs (chapter V). The different conditions used for these studies have been optimised on the pentamidoxime.