Etude des micelles biorésorbables formées par auto-assemblage des copolymères à blocks polylactide/poly(éthylène glycol) pour la délivrance contrôlée de principes actifs

par Liu Yang

Thèse de doctorat en Chimie des matériaux

Sous la direction de Suming Li.

Le jury était composé de Suming Li, Zhongyong Fan.

Les rapporteurs étaient Min-Hui Li, Yong Zhang.


  • Résumé

    Des copolymères à blocs polylactide-poly(éthylène glycol) (PLA-PEG) ont été synthétisés par polymérisation par ouverture de cycle du L- ou D-lactide en présence de PEG mono- ou dihydroxylé. La masse molaire, la composition, la cristallisation et les propriétés thermiques des copolymères ont été caractérisées à l'aide de la DSC, NMR, GPC, etc. Des micelles biorésorbables ont été obtenues par la méthode dissolution directe sans utiliser de solvants organiques. Des mesures de tension de surface ont permis de déterminer la concentration micellaire critique des copolymères. Les résultats montrent que les micelles mélange L/D sont plus stables que les micelles seules en raison de l'effet stéréocomplexation entre les blocs L-PLA et D-PLA. Les comportements d'agrégation des micelles en milieu aqueux ont été étudiés en détail. Il apparaît que les micelles mélange présentent un nombre d'agrégation inférieur à celui des micelles seules. La dégradation hydrolytique des micelles a été étudiée dans les conditions in vitro. Le paclitaxel a été utilisé comme modèle de principes actifs pour évaluer les comportements in vitro et in vivo des micelles. Les méthodes dissolutio n directe et dialyse conduisent à des résultats comparables en ce qui concerne l'efficacité d'encapsulation et la teneur en principe actif. Les micelles mélange L/D présentent une meilleure capacité d'encapsulation que les micelles seules. Les expériences in vivo montrent que le paclitaxel est distribué dans tous les organes avec concentrations élevées après injection des micelles chargées. En comparaison avec la formulation clinique et les micelles par dialyse, les micelles chargées en paclitaxel par dissolution directe présentent un effet antitumeur plus important.

  • Titre traduit

    Bioresorbable micelles by self-assembly of polylactide/poly(ethylene glycol)block copolymers for controlled drug delivery


  • Résumé

    A series of polylactide-poly(ethylene glycol) (PLA-PEG) block copolymers were synthesized by ring-opening polymerization of L- or D-lactide in the presence of mono- or dihydroxyl PEG. The molar mass, composition, crystallization and thermal properties were characterized by using DSC, NMR, GPC, etc. Bioresorbable micelles were obtained by direct dissolution method without using any organic solvents. Surface tension measurements were used to determine the critical micellar concentration of the copolymers. The results show that L/D mixed micelles are more stable than single ones due to strong stereocomplexation effect between L-PLA and D-PLA blocks. The aggregation behavior of micelles in aqueous medium was investigated in detail. It appears that mixed micelles present lower aggregation number than single ones. The hydrolytic degradation of the micelles was investigated under in vitro conditions. Paclitaxel was used as a model drug to investigate the in vitro and in vivo behavior of micelles as drug delivery system. The direct dissolution method yields comparable drug encapsulation efficiency and loading content as the traditional dialysis method. The drug encapsulation ability is higher for L/D mixed copolymer micelles than single micelles due to stereocomplexation. In vivo experiments show that paclitaxel is widely distributed and kept at high concentration levels in various tissues after administration of drug-loaded micelles. Compared with the current clinical formulation and micelles by dialysis, paclitaxel-loaded micelles by direct dissolution exhibit the highest antitumor ability.

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