Rôle de la voie IGF-1 dans la sensibilité des plasmocytes tumoraux aux inhibiteurs du protéasome

The chemosensitivity of plasma cells to conventional treatments and the modulation of this sensivity by IGF-1 pathway

• Auteur / Autrice : Ines Tagoug
• Direction : Charles Dumontet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 17/12/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cytologie Analytique . Inserm u590 : oncogenèse et progression tumorale
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Mornex
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : John De Vos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François-Régis Bataille, Thierry Facon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Bortézomib

Inhibiteurs du protéasome

Somatomédine

Myélome multiple

Mots clés libres

Myélome multiple

IGF-1

Inhibiteurs de protéasome

Bortézomib

UPR

Stress de réticulum endoplasmique

Gadd153

Apoptose

Multiple myeloma

IGF-1

Proteasome inhibitors

Bortezomib

UPR

Endoplasmic reticulum stress

Gadd153

Apoptosis

Résumé

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie dont la croissance et la prolifération sont liés à une variété de facteurs de croissance, y compris « insulin-like growth factor type 1 » (IGF-1). Bortézomib est le premier inhibiteur protéasome ayant une activité anti-tumorale significative dans le myélome multiple. Nous avons analysé l'impact de l'IGF-1 recombinant associé à l'inhibiteur du protéasome bortezomib sur des lignées humaines de MM, in vivo et sur des cellules de myélome frais humaines ex vivo. Nous avons montré que l'IGF-1 améliore l'activité cytotoxique du bortezomib in vitro, in vivo et ex vivo. Nous avons montré que l'accroissement de la toxicité peut être inhibé par la présence d'un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'IGF-1 (IGF1-R). IGF-1 renforce l'activité cytotoxique des autres inhibiteurs de protéasome, y compris MG115, MG132, PSI et epoxomicin. Nos résultats confirment le fait que l'IGF-1sensibilise des cellules de myélome à l'activité cytotoxique des inhibiteurs du protéasome tels que le bortezomib, en raison du niveau accru du stress de réticulum endoplasmique et l'induction de la une réponse protéine dépliée (UPR)

Multiple Myeloma (MM) is a clonal plasma cell disorder whose growth and proliferation are linked to a variety of growth factors, including insulin-like growth factor type 1 (IGF-1). Bortezomib, the first-in-class proteasome inhibitor, has displayed significant antitumor activity in multiple myeloma. We analyzed the impact of recombinant IGF-1 combined with the proteasome inhibitor bortezomib in MM cell lines, in vivo and on fresh human myeloma cells ex vivo. We found that IGF-1 enhanced the cytotoxic activity of bortezomib in vitro, in vivo and ex vivo. We showed that the enhanced toxicity could be inhibited by the presence of a monoclonal antibody directed against the IGF-1 receptor (IGF1-R). IGF-1 enhances the cytotoxic activity of other proteasome inhibitors, including MG115, MG132, PSI and epoxomicin. Our results support the fact that IGF-1sensitize myeloma cells to the cytotoxic activity of proteasome inhibitors such as bortezomib, as a consequence of enhanced level of endoplasmic reticulum stress and the induction of an unfolded protein response (UPR)