Métastases hépatiques de tumeurs endocrines digestives : développement de modèles animaux pour l’étude des mécanismes biologiques et l’évaluation préclinique des thérapeutiques

Liver metastasis of digestive endocrine tumors : development of animal models for the study of biological mechanisms and the preclinical evaluation of the therapeutic

• Auteur / Autrice : Thomas Walter
• Direction : Jean-Yves Scoazec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Santé
• Date : Soutenance le 10/11/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Tumeurs endocrines digestives : mécanismes de la tumorigenèse et de la progression tumorale
• Jury : Président / Présidente : Olivier Glehen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Rohmer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laura Rubbia-Brandt, Anne Couvelard, Emmanuel Mitry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases hépatiques

Hétérogreffes

Néovascularisation

Antiangiogéniques

Mots clés libres

Tumeurs endocrines digestives

Angiogenèse

Inhibiteur de mTOR

Analogues de la somatostatine

Modèles de xénogreffe

Digestive endocrine tumors

Angiogenesis

MTOR inhibitor

Somatostatin analogues

Xenograft models

Résumé

Les métastases hépatiques de tumeurs endocrines digestives sont hypervasculaires et hétérogènes. Les mécanismes de développement de ces métastases hépatiques, en particulier le rôle de l’angiogenèse tumorale associée à ces tumeurs, sont complexes. Ceci explique la difficulté de prédire le profil évolutif de ces tumeurs et de trouver des facteurs prédictifs de réponses aux traitements médicaux utilisés. L’objectif de notre travail a été de mieux comprendre : le rôle de l’angiogenèse dans le développement des métastases hépatiques de tumeurs endocrines digestives ; les mécanismes d’actions et en particulier leur activité anti-angiogénique, de deux types de molécules (analogue de la somatostatine et inhibiteur de mTOR). Nos résultats nous ont permis à travers une double approche expérimentale, in vitro et in vivo de : (a) montrer la complexité de la régulation de la synthèse et de la sécrétion du VEGF par les cellules endocrines néoplasiques ; (b) confirmer expérimentalement la dissociation entre expression du VEGF et capacités angiogéniques d’une part, propriétés invasives et métastatiques d’autre part, dans les tumeurs endocrines digestives ; (c) montrer expérimentalement que l’inhibition de l’angiogenèse peut contribuer à l’effet anti-tumoral de substances d’intérêt thérapeutique dans les tumeurs endocrines digestives

Liver metastases of digestive endocrine tumors are hypervascular and heterogeneous. The mechanisms of development of these metastases, especially the role of angiogenesis, are complex. This explains the difficulty to predict the natural history of these tumors and to find predictive factors of response to medical treatments. Our aim was to evaluate: the role of angiogenesis in the development of liver metastasis from digestive endocrine tumors; mechanisms of action, especially antiangiogenic activity, of two drugs (somatostatin analogues and mTOR inhibitor). We were able to demonstrate through an in vitro and in vivo experimental approach that: (a) the regulation of VEGF synthesis and secretion is complex, with different roles according to the cell studied; (b) there is a dissociation between VEGF expression and angiogenic capacities, on one hand, and invasive and metastatic properties, on the other hand; (c) the inhibition of angiogenesis may contribute to the anti-tumoral effect of several drugs of therapeutic interest in digestive endocrine tumors