Etude du rôle de la région régulatrice 3'RR du locus IgH dans la lymphopoïese B et la lymphomagenèse B par les modèles in vivo

Study of the 3' regulatory region of IgH locus in lymphopoiesis B and lymphomagenesis B by in vivo models

• Auteur / Autrice : Christelle Vincent
• Direction : Yves Denizot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques - Physiologie Moléculaire de la Réponse Immune et des Lymphoproliférations (2000-2011)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médecine comparée

Modèles animaux

Lymphomes

Immunoglobulines

Lymphocytes B

Résumé

Le locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines (IgH) subit de nombreux remaniements géniques au cours de la maturation B (recombinaisons VDJ, recombinaison isotypique ou « switch », hypermutation somatique). Ils sont orchestrés par différents éléments cisrégulateurs. Ceux, situés en 3’ des gènes constants, constituent la région 3’RR. Elle est composée de quatre activateurs transcriptionnels (hs3a, hs1-2, hs3b et hs4) répartis sur 30 kb. La première partie de mon travail a consisté en l’étude du rôle de la région 3’RR dans la lymphopoïèse B par une approche « Knock-Out » (KO) de l’élément hs4 et de la totalité de la région 3’RR. Nous avons confirmé l’existence d’une redondance dans l’activité des éléments de cette région et son importance cruciale dans les processus de « switch » et de synthèse d’Ig. En parallèle, nous avons étudié sa contribution dans la lymphomagenèse B ; les recombinaisons géniques constituant une zone critique pour des évènements de translocations chromosomiques aboutissant à la dérégulation d’oncogènes, tels que c-myc au cours du lymphome de Burkitt (LB). La région 3’RR seule est capable d’induire la surexpression de c-myc dans les souris c-myc-3’RR et de mimer l’apparition de tumeurs de type Burkitt in vivo possédant de nombreuses caractéristiques du LB humain comme les hypermutations en 5’ et 3’ des promoteurs du c-myc transgénique.

The immunoglobulin heavy chain locus (IgH) undergoes many genetics recombinations during B cell maturation (VDJ recombination, class switch recombination and somatic hypermutation). These differents events are regulated by several cis-regulatory elements. Those, presents at the 3’ of constant genes, define the 3’ regulatory region (3‘RR). It is composed of four transcriptionnal activators named hs3a, hs1,2, hs3b and hs4, lying on a 30 kb-long DNA fragment. Firstly, I have investigated the in vivo role of the 3’RR in B cell development by creating Knock-Out (KO) models of the hs4 element and of the entire 3’RR. Results confirm the redondancy in the activity of the 3’RR elements and we show that the whole 3’RR is of dramatic importance for the class switch recombination process and Ig synthesis. We have also investigate the role of the 3’RR in B cell lymphomagenesis ; all the genetics recombinations being critical for chromosomal translocation events which cause oncogene deregulation, like c-myc in Burkitt lymphoma (BL). The 3’RR can induce c-myc surexpression in c-myc-3’RR mice and mimic the emergence of Burkitt tumors in vivo with the same caracteristics of human BL including the occurence of numerous somatic mutations lying 5’ and 3’ of the transgenic promotors P1/P2.