Rôle de l’herpèsvirus humain de type 6 dans le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse et le lymphome de Hodgkin

par Laurent Mardivirin

Thèse de doctorat en Pharmacie : Biologie Santé Bio-santé

Sous la direction de Sylvie Ranger-Rogez.

Soutenue en 2010

à Limoges .

mots clés

• Herpèsvirus humain 6
• Allergie aux médicaments
• Hypersensibilité médicamenteuse
• Hodgkin, Maladie de
• Cellules de Reed-Sternberg

Titre traduit

Role of human herpesvirus 6 (HHV-6) in drug hypersensibility syndrome and Hodgkin’s lymphoma

Résumé

L’herpèsvirus humain de type 6 (HHV-6) est un virus lymphotrope, présentant deux variants A et B. Le variant B est associé au syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), et est également étudié pour son implication dans le lymphome de Hodgkin (LH). Le DRESS est une maladie rare, qui apparaît en réponse à une prise médicamenteuse, se manifestant par une fièvre élevée, une éosinophilie et une éruption cutanée importante et qui peut s’accompagner d’une atteinte viscérale. La réplication in vitro de l’HHV-6 a été quantifiée en présence de molécules causales du DRESS. Une stimulation de la réplication virale en présence de valproate de sodium, carbamazépine et amoxicilline a été mise en évidence, suggérant que la réactivation de l’HHV-6 est un événement précoce dans le déroulement du DRESS. De plus, l’étude des données virologiques de patients atteints de DRESS a permis de confirmer que la réactivation de l’HHV-6 est un phénomène fréquent dans cette maladie. Afin de préciser le rôle de l’HHV-6 dans le LH, l’action de l’oncoprotéine virale DR7 sur le comportement cellulaire a été étudiée. Des dérégulations similaires à celles décrites dans les cellules de Reed-Sternberg, caractéristiques du LH, ont été observées dans des cellules B surexprimant DR7. Ces dérégulations aboutissent à une prolifération et une résistance à la mort cellulaire accrue, ainsi qu’à une modulation de l’expression de marqueurs spécifiques. Ces travaux ont permis de montrer que la réactivation de l’HHV-6 est un événement précoce et causal dans le DRESS, et d’argumenter en faveur d’un rôle pathogénique de l’HHV-6 dans la lymphomagenèse du LH.

Résumé

Human herpesvirus 6 (HHV-6) is a lymphotropic virus which exists as two variants named A and B. B variant is associated with drug hypersensitivity syndrome or DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), and is studied for its implication in Hodgkin’s lymphoma (HL). DRESS is a rare, drug-induced reaction, characterized by high fever, eosinophilia, cutaneous eruption and potential visceral involvement. HHV-6 replication in vitro was quantified in presence of drugs responsible for DRESS. A stimulation of viral replication by sodium valproate, carbamazepine and amoxicillin was shown, suggesting that HHV-6 reactivation is an early event in the time course of DRESS. Moreover, virological data from DRESS patients allow us to observe that HHV-6 reactivation is a frequent event in DRESS. The role of HHV-6 in HL was studied through viral oncoprotein DR7 action on cellular functions. B cells overexpressing DR7 exhibited deregulations similar to those reported for Reed-Sternberg cells, which are characteristic cells of HL. Increased proliferation and cell death resistance, and modulation of specific markers were observed. This work showed that HHV-6 reactivation is an early and causative event in DRESS, and results concerning DR7 argue in favour of a pathogenic role of HHV-6 in HL.