Étude de la physiopathologie de l'infection Chikungunya en phase aiguë et chronique chez l'homme

Physiopathology of chikungunya in acute and chronic stages of the disease in human

• Auteur / Autrice : Marie-Christine Jaffar-Bandjee
• Direction : Philippe Gasque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Médecine Santé
• Date : Soutenance le 12/10/2010
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Guiraud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Gasque, Pascale Guiraud, Philippe Desprès, Jacques Izopet, Denis Malvy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Desprès, Jacques Izopet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apoptose

Polyarthrite rhumatoïde

Résistance aux maladies

Alphavirus

Chikungunya

Mots clés libres

Chikungunya

Alphavirus

Immunité innée

Immunité adaptative

Arthrite chronique

Apoptose

Chikungunya

Alphavirus

Innate immunity

Adaptive immunity

Chronic arthritis

Apoptosis

Résumé

Chikungunya est un alphavirus transmis par les moustiques (Aedes) et qui provoque de la fièvre, des éruptions cutanées, des myalgies et des arthralgies. La maladie (CHIKVD) est transitoire, mais des formes sévères menant à des arthrites chroniques incapacitantes ont été signalées. Nous avons dans un premier temps étudié prospectivement les paramètres cliniques et immunologiques associés à la maladie chez des patients hospitalisés et identifiés comme étant ‘guéris’ ou 'chronique' à M12 après l'infection. Dans la deuxième partie, nous avons observé in vitro les mécanismes et le rôle de l'apoptose dans le processus infectieux permettant au virus de persister dans les sanctuaires tissulaires. En phase aiguë, une forte réponse immune dominée par une activation des cellules NK/dendritique/cellules T, la production d’anticorps spécifiques et une faible production de cytokines Th1 > Th2 a été observée mais sans aucune différence significative entre les deux groupes. Cependant, la virémie initiale s'est révélée beaucoup plus élevée dans le groupe chronique est nous avons pu identifier du matériel viral dans les macrophages du tissu synovial d'un patient chronique post-CHIKVD (M18). Dans la deuxième partie de l'étude, nous avons constaté que CHIKV est capable d'induire l'apoptose par la voie intrinsèque et extrinsèque et également par un mécanisme ‘bystander’. De plus, nous avons observé que le CHIKV présent dans des corps (blebs) apoptotiques était capable d'infecter les cellules voisines (Hela et macrophage MM6). Notre étude a permis de mettre en évidence pour la première fois que CHIKV contrôle et détourne à son profit les mécanismes de défense anti-infectieux.

Chikungunya is an Alphavirus transmitted by mosquitoes (Aedes) and which causes fever, rash, myalgia and arthralgia. The disease (CHIKVD) is transient but severe forms leading to chronic incapacitating arthritis have been reported. The study involved first a prospective cohort study of hospitalized patients from Reunion Island subsequently categorized into ‘recovered’ or ‘chronic arthralgia’ groups at M12 post infection. Clinical and immunological parameters were measured throughout the disease course. In part two, we addressed in vitro the role of apoptosis in the infection process and particularly to ascertain the mechanisms allowing the virus to persist in tissue sanctuaries. We observed that a rapid immune antiviral response was evidenced by the robust dendritic/NK//T cell activation and accompanied by a specific IgM/IgG response and a rather weak Th1/Th2 cytokine response in both groups. The viremia was much more pronounced in the chronic group and, critically, we found that CHIKV was persisting (M18) in perivascular synovial macrophages. Fibroblast hyperplasia, strong angiogenesis and acute cell deaths were observed in the injured synovial tissue. In the second part of the study, we found that CHIKV was able to trigger apoptosis through intrinsic and extrinsic pathways. Bystander apoptosis was also evidenced in neighboring cells in a caspase 8-dependent manner. Remarkably, CHIKV hiding into apoptotic blebs was able to infect neighboring cells and these events were inhibited specifically by inhibitors of caspases, blebbing and engulfment. We herein describe a novel mechanism by which CHIKV invades and escapes the host immune response and contribute to chronic arthralgia/arthritis.