TIF1 gamma est un régulateur essentiel de l'hématopoïèse et agit en tant que suppresseur de tumeur dans la leucémie myélomonocytaire chronique
Auteur / Autrice : | Romain Aucagne |
Direction : | Laurent Levadny Delva, Jean-Noël Bastie |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie |
Date : | Soutenance le 17/12/2010 |
Etablissement(s) : | Dijon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale E2S Environnements, Santé, STIC (Dijon ; ....-2012) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon) |
Jury : | Président / Présidente : Eric Solary |
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Sarrazin, William Vainchenker | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Paul-Henri Roméo, Florence Cammas |
Résumé
Mon travail de thèse consistait à caractériser le rôle de la protéine TIF1γ (transcriptional intermediary factor 1 gamma) dans l’hématopoïèse adulte. L’hématopoïèse est un processus actif, ordonné, et hautement régulé faisant intervenir des étapes de prolifération, de différenciation et d’apoptose et permettant la production de toutes les cellules sanguines matures à partir d’un nombre restreint de cellules souches hématopoïétiques. La dérégulation des mécanismes intervenant dans l’hématopoïèse induit le développement d’hémopathies, notamment de leucémies. Les souris nullizygotes pour Tif1γ meurent au cours de l’embryogenèse du fait de graves défauts du développement. Afin d’étudier le rôle de Tif1γ dans l’hématopoïèse murine, et plus particulièrement sa contribution au développement et à la différenciation des cellules souches et des progéniteurs hématopoïétiques, nous avons généré des souris déficientes pour Tif1γ uniquement dans les cellules hématopoïétiques. Nous avons observé que Tif1γ agit en tant que gène suppresseur de tumeur dans ces cellules. Nous avons aussi démontré que Tif1γ est un régulateur clef du devenir des cellules souches hématopoïétiques chez les mammifères. Nous avons mis en évidence que, chez les souris âgées, la délétion de Tif1γ provoque l’apparition d’un syndrome myéloprolifératif dysplasique, ressemblant fortement au phénotype de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) humaine. De façon intéressante, nous avons identifiéé que plus de 40% de patients atteints de cette pathologie présentent un faible taux de TIF1γ. La décitabine, molécule hypométhylante utilisée en thérapeutique, permet le rétablissememnt d’une expression normale de TIF1γ. Chez certains patients, nous avons corrélé la diminution de l’expression de TIF1 avec l’hyperméthylation de l’ADN et un patron spécifique de modifications d’histones (acétylations et méthylations) sur le promoteur du gène TIF1γ. Ces résultats suggèrent une signature épigénétique spécifique de la leucémie myélomonocytaire chronique sur le promoteur de TIF1γ. L’ensemble de nos données indiquent donc que TIF1γ est un gène suppresseur de tumeur régulé épigénétiquement dans les cellules hématopoïétiques.