Formation de plasmine à la surface cellulaire : de la vésiculation à l'apoptose

par Loïc Doeuvre

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Eduardo R. Anglés-Cano.

Soutenue en 2010

à Caen .


  • Résumé

    La fibrinolyse et la protéolyse sont gouvernées par la conversion du plasminogène en plasmine à la surface de la fibrine ou de la membrane cellulaire par les activateurs de type tissulaire (tPA) ou urokinase (uPA). Les cellules endothéliales et les neurones, les deux principales sources de tPA, sont en étroite interaction dans l’unité neurovasculaire. La formation de plasmine à la surface des cellules vasculaires adhérentes est un élément prépondérant dans le remodelage matriciel et la migration cellulaire. Une protéolyse accrue perturbe les interactions cellule-matrice et peut ainsi conduire à l’apoptose. En revanche, la réponse directe des cellules adhérentes à la formation de plasmine à leur surface n’est pas caractérisée à ce jour. L’objectif de cette étude a été de considérer ce phénomène au niveau de l’unité neurovasculaire. Nous montrons dans ce travail de thèse que la plasmine formée à la surface des cellules adhérentes produit des effets tant au niveau de la matrice que de la cellule. Au niveau de la matrice, elle induit une protéolyse importante pouvant conduire au détachement cellulaire. La réponse cellulaire est quant à elle divergente : les neurones montrent une survie prolongée au sein d’agrégats cellulaires, tandis que les cellules endothéliales montrent un fort niveau d’apoptose. Cependant, nous avons identifié une réponse primaire commune à l’ensemble des cellules adhérentes : un stade précoce d’activation cellulaire caractérisé par le bourgeonnement membranaire et la libération de microvésicules (0,1 à 1 µm de diamètre). Outre leurs antigènes identitaires et la phosphatidylsérine externalisée, ces microvésicules transportent d’autres molécules actives dont le tPA ou l’uPA. Les microvésicules véhiculant l’uPA participent à un nouveau mécanisme antithrombotique : le « cross-talk fibrinolytique ». Par conséquent, la cellule émet des messagers d’activation précédant le détachement cellulaire et pouvant également agir comme effecteurs dans la communication intercellulaire.

  • Titre traduit

    Plasmin formation on cell surfaces : from vesiculation to apoptosis


  • Résumé

    Fibrinolysis and proteolysis are both controlled by the conversion of plasminogen into plasmin at the surface of fibrin or at the cell membrane by tissue- (tPA) or urokinase-type (uPA) plasminogen activators. Endothelial cells and neurons, the two main sources of tPA, are in close interaction in the neurovascular unit. Plasmin formed on adherent vascular cells is a key actor in cell-matrix interactions and plays an important role in cell detachment-induced apoptosis. However, the direct response of adherent cells to the formation of plasmin at their surface is still not characterized and was the object of these studies at the level of the neurovascular unit. We show that plasmin besides its effects on the extracellular matrix, also induces direct effects on cells. Cell detachment induced by proteolysis leads to a divergent cell response: neurons form aggregates that has a prolonged survival whereas endothelial cells enter the apoptotic pathway. Interestingly, all adherent cells studied in the present report show a common early stage of cell activation: membrane blebbing and the release of microvesicles (0. 1 to 1 µm in size). Beyond their identity antigens and procoagulant phosphatidylserine, microvesicles carry other bioactive molecules such as tPA or uPA. Microvesicles carrying uPA participate in a new anti-thrombotic mechanism, the fibrinolytic cross-talk. Activated cells release therefore messengers that precede cell detachment and may act as effectors in intercellular communication. For these reasons they are considered as biomarkers of cell activation in pathological states.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (210 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 191-210

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10 CAEN 3126
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9009
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