Etude des anticorps catalytiques dans une cohorte de patients hémophiles A

Study of catalytic antibodies in a cohort of patients with haemophilia A

• Auteur / Autrice : Sandrine Steffan Grosbois
• Direction : Annie Derlon-Borel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tolérance immunitaire

Inhibiteurs

Abzymes

Facteur antihémophilique A

Hémophilie

Résumé

L’hémophilie A est une maladie génétique caractérisée par un déficit en FVIII, cofacteur de la coagulation plasmatique. Le traitement repose sur l’administration de FVIII au patient. L’apparition d’anticorps anti-FVIII « inhibiteurs » en est la complication majeure. D’autres anticorps anti-FVIII ont été décrits au cours de la maladie : les anticorps catalytiques. Nous avons étudié la prévalence et l’évolution de ces anticorps capables d’hydrolyser le FVIII afin de mieux comprendre leur rôle dans la maladie. Dans une cohorte de 33 patients, nous avons étudié l’activité catalytique de ces anticorps chez des hémophiles A sévères, modérés et mineurs, ayant ou non développé d’inhibiteur. Dans ce travail, nous avons mis en évidence que la plupart des patients hémophiles A sévères étudiés avaient des anticorps catalytiques. Nous avons montré pour la première fois que la variation de l’activité était associée au phénotype de la maladie mais pas à la présence d’un inhibiteur. Cependant, la prévalence des anticorps catalytiques est deux fois plus faible chez les patients sans inhibiteurs. De plus, nous avons étudié l’évolution de l’activité catalytique au cours de la vie des patients, soumis ou non à un protocole de tolérance immune. Bien que les données restent à confirmer, il semble que les inhibiteurs et les anticorps aient une évolution inversement corrélée. De plus, le protocole de tolérance immune ne semble pas affecter les anticorps catalytiques. Ces travaux permettent d’apporter de nouvelles informations sur les anticorps catalytiques dans le cadre de l’hémophilie A et d’ouvrir des perspectives dans la compréhension de leur rôle physiopathologique.

Haemophilia A is a genetic disorder that results in insufficient levels of functional factor VIII in plasma. The treatment of bleeding episodes in hemophilia A patients involves the passive administration of exogenous human FVIII to restore normal hemostasis. The developement of anti-FVIII antibodies, called inhibitors, is the major complication of the treatment. Catalytic antibodies were also described in severe hemophilia A patients. We have investigated the prevalence and the evolution of these antibodies capable of hydrolyzing FVIII to better understand their role in the disease. In a cohort of 33 patients, we have explored the catalytic activity of these antibodies in severe, moderate and mild hemophiliacs, with or without inhibitors. In this study, we have demonstrated that most patients with severe haemophilia A exhibited catalytic antibodies. We showed for the first time that the change in activity was associated with the phenotype but not with the presence of an inhibitor. However, the prevalence of these catalytic antibodies is two times lower in patients without inhibitors. In addition, we studied the evolution of the catalytic activity during the life of patients, subjected or not to an immune tolerance induction (ITI). Although the data remain to be confirmed, it appears that inhibitors and catalytic antibodies have an inversely correlated evolution. Furthermore, the ITI does not seem to affect the catalytic antibodies. This work provides new data on catalytic antibodies implication in hemophilia A and opens perspectives in the understanding of their pathophysiological role.