Thèse soutenue

Etude de la signalisation intracellulaire de la cardioprotection vis-à-vis des lésions d'ischémie-reperfusion : implication de GSK-3β, de la voie WNT et de la voie mTOR
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Auteur / Autrice : François Vigneron
Direction : Pierre Dos Santos
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
Date : Soutenance le 15/12/2010
Etablissement(s) : Bordeaux 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
Jury : Président / Présidente : Jean-Pierre Savineau
Examinateurs / Examinatrices : Alain Berdeaux, Laurent Barandon
Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Garnier, Christophe Piot

Mots clés

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Résumé

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L’infarctus du myocarde, problème majeur de santé publique, est caractérisé par une nécrose cardiomyocytaire. Des séries d’occlusions-reperfusions courtes, réalisées avant l’ischémie (Préconditionnement (PréC) ischémique) ou au moment de la reperfusion (Postconditionnement (PostC) ischémique), protègent le coeur contre des lésions d’ischémie-reperfusion (IR). Les mécanismes intracellulaires impliqués restent obscurs. Nous avons étudié la signalisation intracellulaire du PréC et du PostC, et la cardioprotection qui en découle, sur un modèle de coeur isolé perfusé de souris. Le PréC ischémique peut être mimé par une activation directe du canal potassique mitochondrial ATP dépendant (mitoKATP), entraînant la mise en place d’une boucle d’auto-amplification incluant l’activation d’Akt, l’inhibition de GSK-3β et l’ouverture du mitoKATP. Cette réponse est liée à la production modérée d’espèces dérivées de l’oxygène par le mitoKATP et aboutie à une cardioprotection. La voie de développement Wnt est capable de moduler le PréC via GSK-3β. La voie de survie mTOR, cible de GSK-3β est aussi impliquée et pourrait induire des modifications traductionnelles lors de la réponse adaptative à l’IR. Le PostC ischémique peut également être mimé par activation directe du mitoKATP lors de la reperfusion, engendrant une protection du coeur et la mise en place d’une boucle d’auto-amplification similaire à celle du PréC, comprenant Akt, GSK-3β et le mitoKATP. Le PostC est dépendant de GSK-3β, mais contrairement au PréC, il n’impliquerait pas les voies Wnt et mTOR. Cette étude est la première démontrant que le PréC implique les voies de survie mTOR et de développement Wnt avec un rôle central de GSK-3β.