Etude de la différenciation des progéniteurs musculaires lisses de l'uretère chez la souris
Auteur / Autrice : | Elise Martin |
Direction : | Laurent Fasano |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie des eucaryotes |
Date : | Soutenance le 24/09/2010 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de Biologie Moléculaire des Eucaryotes (Marseille) |
financement : Association française contre les myopathies | |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Lévy |
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Fasano, Nicolas Lévy, Muriel Umbhauer, Pascal Santa Barbara, de, Mathias Méricskay | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Muriel Umbhauer, Pascal Santa Barbara, de |
Mots clés
Résumé
Les malformations obstructives congénitales de l’uretère sont parmi les défauts les plus fréquents à la naissance chez l’Homme mais leur étiologie reste peu comprise au niveau moléculaire.L’uretère assure la fonction essentielle d’acheminer l’urine du rein à la vessie. Mon projet porte sur l’analyse d’un modèle murin d’obstruction fonctionnelle de l’uretère pour lequel le gène Teashirt 3(Tshz3) a été inactivé. J’ai montré que le phénotype d’hydro uretère (dilatation de l’uretère) de ce mutant résulte d’un défaut de différenciation des progéniteurs des cellules musculaires lisses pendant le développement et par voie de conséquence de l’absence de muscle lisse (ML). Chez le mutantTshz3, les cellules mésenchymateuses de l’uretère n’expriment pas le gène myocardin (Myocd) ni ses gènes cibles codant pour les protéines marqueurs du ML. Le facteur de transcription TSHZ3 est donc nécessaire à l’expression de Myocd et à la mise en place du ML. Afin de comprendre le contrôle moléculaire de la différenciation du ML, un crible double hybride a permis d’identifier parmi les partenaires de TSHZ3, la protéine à domaine HMG : SOX9. Au cours du développement de l’uretère,SOX9 s’exprime de manière similaire à TSHZ3 dans le mésenchyme jusqu’à l’apparition des marqueurs du ML, étape qui voit la perte d’expression de Sox9. Pendant l’étape précoce d’initiation dela différenciation TSHZ3, SOX9 et MYOCD sont co-exprimés. Un modèle cellulaire a permis de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu pendant cette étape. Dans ce modèle, TSHZ3 et SOX9répriment l’activité promyogénique de MYOCD en l’empêchant de former un complexe activateur avec SRF. Dans l’uretère, la présence de TSHZ3 et SOX9 simultanément avec MYOCD suggère que ces facteurs participent au contrôle temporel de l’initiation du programme myogénique à un moment précis du développement de l’uretère. L’ensemble de ces résultats démontre que Tshz3 remplit des fonctions successives au cours du développement de l’uretère