Dissection génétique et études fonctionnelles du locus de contrôle de l'atopie Aiid3 et du locus contrôle de la toxoplasmose Toxo1, dans le modèle des rats BN et LEW

Genetic and functional analysis of merury salts susceptibility and toxoplasmosis susceptibility in the BN and LEW rats models

• Auteur / Autrice : Olivier Papapietro
• Direction : Gilbert Fournié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immuno-génétique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux maladies

Toxoplasmose

Immunogénétique

Aspect immunologique

Atopie

Mots clés libres

Ige

Autoimmunité systémique

Toxoplasmose

Clonage positionnelle

Lignées congéniques

Résumé

Chez l'homme, le développement des maladies multifactorielles résulte d'interactions complexes entre des événements environnementaux et des facteurs de prédisposition génétiques. L'hétérogénéité de ces paramètres complique l'identification des gènes et des mécanismes physiopathologiques impliqués mais l'utilisation de modèles animaux expérimentaux permet de contourner ces difficultés. Nous avons utilisé les souches de rats BN et LEW qui différent largement dans leurs réponses immunitaires normales et pathologiques pour étudier le déterminisme génétique des susceptibilités à l'infection toxoplasmique et aux désordres immunologiques induits par les sels de métaux lourd. Notre travail a permis l'identification d'un locus majeur baptisé Toxo1 sur le chromosome 10 (c10) déterminant l'issu de l'infection chez le rat de façon indépendante du fond génétique. Par ailleurs, nos études fonctionnelles associent la résistance in vivo dépendante du locus Toxo1 à l'incapacité du parasite à proliférer et survivre in vitro dans les macrophages et les monocytes. La même stratégie génétique a été mise en œuvre pour l'étude de la susceptibilité aux désordres immunopathologiques induits par les sels de métaux lourds et a conduit à identifier une zone de 117Kb comprenant 4 gènes dont 2 sont polymorphes et impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire. Ce travail fournit des informations précieuses pour des études génétiques ciblées dans des cohortes de patients et pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués.

Most human immune diseases are multifactorial, resulting from interactions between genetic and environmental factors. Their studies are hampered by genetic heterogeneity of human populations and by the variability of environment. In experimental conditions, using rodent models, environmental and genetic factors are under control. BN and LEW rats represent a powerful model to study immune-mediated diseases since they show strong differences in normal and pathological immune response. We used these strains to study genetic control of toxoplasmosis issue and mercury susceptibility. Linkage analyses in F2 (LEWxBN) rats followed by genetic dissection using reciprocal congenic and sub-congenic lines lead us to identified identified a major locus on chromosome 10 (c10) called Toxo1 in a 1. 09Mb region that direct toxoplasmosis outcome independently of the genetic background. Two major candidate genes have been identified and their implications in congenital toxoplasmosis outcome in human cohorts are under investigation. By a similar strategy, genetic control of heavy metal-mediated immune disorder has been investigated. In the BN rats, mercury salt induced IgE production, auto-antibodies-mediated nephritic syndrome and ANCA-associated vasculatis while the LEW rats are completely resistant to the disease induction. In this work, we show that the Aiid3 locus previously identified by our group control the set of the mercury-induced symptoms. Genetic dissection of the locus leads us to localize the gene(s) of control within a critical 117Kb region. 4 genes are present within this region and 2 are both polymorph and implicated in immune system homeostasis and function and appear as major candidate genes for the Aiid3-mediated biological effect.