Étude de la capacité de la régénération axonale dans un modèle de dysconnexion synaptique

Study of the capacity of axonal regeneration in a model of synaptic disconnection

• Auteur / Autrice : Basem Kasem
• Direction : Nelly Boehm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)

Résumé

La schizophrénie est une maladie psychiatrique qui touche 1% de la population et qui se déclenche tardivement à l’adolescence. On considère qu’elle résulte d’une vulnérabilité d’origine génétique associée à des facteurs déclencheurs environnementaux. L’hypothèse physiopathologique actuelle suppose des dysconnexions cortico-corticales, où la synapse serait l’élément principalement perturbé. La synapse glutamatergique pourrait être au coeur des dérégulations. Le travail de cette thèse est porté sur une autre synapse glutamatergique, la première synapse du système olfactif, entre le neurone sensoriel et le premier neurone central, la cellule mitrale/cellule à panache. Nous avons montré des anomalies de la neurogenèse dans l’épithélium olfactif chez la souris KO STOP et des anomalies pré-synaptiques dans les glomérules du bulbe olfactif. Nous avons bénéficié de la propriété de l’épithélium olfactif à régénérer totalement après destruction enfin de provoquer des anomalies massives de la régénération et/ou de la synaptogenèse. La destruction a été effectuée en utilisant le sulfate de zinc par instillation unilatérale. Nous n'avons observé aucune différence de capacité de la régénération de l’épithélium entre les souris KO STOP et les souris sauvages. D'autre part, aucune différence de la surface glomérulaire occupée par les fibres OMP- positives n'a été observée entre les génotypes, ce qui signifie que les axones olfactifs arrivent bien dans le glomérule olfactif. Par contre, nous observons une distribution anormale des terminaisons présynaptiques dans le glomérule chez les souris KO STOP. Ces résultats sont en accord avec les anomalies de la neurogenèse épithéliale olfactive des patients schizophrènes, soutenant l'importance de ce modèle animal (la souris KO STOP) comme modèle de dysconnexion pour la schizophrénie, ils montrent également que le système olfactif est un bon modèle d’étude de mécanismes cellulaires impliqués dans les perturbations synaptiques et peut être utilisé pour développer des nouvelles thérapies.

Schizophrenia is a psychiatric illness that affects 1% of the population and which activates at late adolescence. It is considered to result from a genetic vulnerability coupled with environmental triggers. The current pathophysiological hypothesis implies dysconnexions cortico-cortical, where the synapse is the main element disrupted. The glutamatergic synapse may be the heart of deregulation. The work of this thesis is focused on another glutamatergic synapse, the first synapse of the olfactory system, between the sensory neuron and the first central neuron, the mitral cell / tufted cell. We have shown abnormalities of neurogenesis in the olfactory epithelium in KO STOP mice and abnormalities pre-synaptic in glomeruli in the olfactory bulb. We benefited from the ownership of the olfactory epithelium to regenerate completely after destruction in order to cause massive abnormalities of the regeneration and / or synaptogenesis. The destruction was carried out using zinc sulfate by unilateral instillation. We found no difference in ability of regeneration of the olfactory epithelium between KO STOP mice and wild mice. On the other hand, no difference in the glomerular area occupied by the OMP-positive fibers was observed between genotypes, indicating that the olfactory axons arrive well in the olfactory glomerulus. By cons, we observe an abnormal distribution of presynaptic terminals in the glomerulus in KO STOP mice. These results are consistent with abnormal neurogenesis olfactory epithelium of patients with schizophrenia, supporting the importance of this animal model (mouse KO STOP) as a model of disconnection for schizophrenia, they also show that the olfactory system is a good model for the study of cellular mechanisms involved in synaptic dysfunction and can be used to develop new therapies.