Aldolisation intramoléculaire directe organocatalysée par les guanidines et application à la synthèse totale de la Nigellamine A

Direct intramolecular aldolization organocatalyzed by guanidines and application to the total synthesis of Nigellamine A

• Auteur / Autrice : Cynthia Ghobril
• Direction : Alain Wagner, Charles Mioskowski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chiralité

Catalyse asymétrique

Aldolisation

Guanidine

Synthèse (chimie)

Produits naturels

Mots clés libres

Nigellamine A

Résumé

L’organocatalyse est largement reconnue aujourd’hui comme étant une des plus importantes branches de la synthèse asymétrique, avec la catalyse enzymatique et métallique. Ainsi, dans le cadre de la synthèse totale de la Nigellamine A dont la rétrosynthèse repose sur une étape clé, l’aldolisation intramoléculaire directe d’un cétoaldéhyde acyclique fonctionnalisé, nous nous sommes intéressés à l’organocatalyse pour le développement d’une méthode de cyclisation chimiosélective afin d’accéder au cétol désiré. Ainsi, une première partie des travaux repose sur le développement et l’utilisation des guanidines comme organocatalyseurs dans la réaction d’aldolisation intramoléculaire directe. Une étude systématique et conséquente a permis de mettre au point une nouvelle méthodologie permettant d’obtenir des cétols à partir de cétoaldéhydes avec une excellente chimiosélectivité et de très bons rendements. Dans une deuxième partie, nous avons appliqué la méthodologie à la synthèse totale de la Nigellamine A, une molécule présentant des propriétés hypolipidémiques intéressantes. La cyclisation n’a pas été aussi chimiosélective et la purification du cétol obtenu par chromatographie sur gel de silice a posé problème et reste à optimiser. En parallèle, nous avons également utilisé les guanidines chirales comme catalyseurs d’acétylation énantiosélective, pour la résolution cinétique d’amines. Finalement, la dernière partie aborde une nouvelle méthodologie mise au point pour la synthèse de buténolides α-alkylés, composés communs de nombreux produits naturels importants et son application à la synthèse totale du (+)-Ancepsenolide.

Today, organocatalysis is one of the most important branches of the asymmetric synthesis along with the enzymatic and the metallic catalysis. We were particularly interested in this field while developing a retrosynthesis of a natural product, the Nigellamine A. In fact, the key step relies on a direct intramolecular aldol reaction of an acyclic ketoaldehyde. We therefore developed and used guanidines as potential organocatalysts for this transformation. A consequent study allowed the formation of ketol compounds from ketoaldehydes with excellent chemoselectivity and good yields. We then applied this methodology to the total synthesis of the Nigellamine A, an active compound with hypolipidemic properties. The cyclization was not as chemoselective as expected and the purification of the desired ketol by silica gel chromatography was not efficient and needs to be optimized. In parallel, we also used chiral guanidines as catalysts for the enantioselective acetylation of amines. Finally, the last part highlights a new methodology developed for the synthesis of α-alkylated butenolids, important precursors for many natural products, and its application to the total synthesis of (+)-Ancepsenolide.