Etude in silico de la reconnaissance de la méthylation des lysines sur les queues d'histones

par Cédric Grauffel

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Roland Stote et de Annick Dejaegere.

Soutenue en 2009

à Strasbourg .


  • Résumé

    Les modifications post-traductionnelles (MPT) sur les queues d'histone jouent un rôle important dans des mécanismes comme la régulation de l'expression des gènes. Un mode d'action passe par le reconnaissance d'une modification covalente par un domaine protéique appartenant généralement à une protéine associée au remodelage de la chromatine (enzyme, facteur de transcription, etc. . . ). La méthylation des lysines est une modification particulièrement importante, pour laquelle plusieurs sites ont été identifiés sur les histones. Nous avons entrepris de déterminer les bases de la sélectivité de domaines protéiques pour un site de méthylation donné, en utilisant les nombreuses données disponibles dans les banques de données structurales (PDB). Nous avons utilisé des calculs de dynamique moléculaire, couplés à un protocole dérivé de la méthode MM/PBSA, pour étudier les interactions entre les peptides d'histone et les domaines protéiques. Il a dans un premier temps fallu développer et valider un jeu de paramètres permettant l'étude par dynamique moléculaire des MPT. L'analyse de nos résultats a notamment mis en évidence le fait que certains domaines protéiques reconnaissent un court motif de séquence afin de discriminer entre différents sites de méthylation. Il apparaît ainsi clairement que les chromodomaines sont spécifiques d'un motif ARKmeS, tandis que les domaines PHD lient le motif ARTKme sur H3. L'ensemble de nos données peut servir de point de départ à la recherche de nouveaux effecteurs des MPT, comme nous avons entrepris de le faire pour le cas particulier des domaines PHD.

  • Titre traduit

    In silico study of the recognition of methylated lysines on histone tails


  • Résumé

    Post-translationnal modifications (PTMs) of histone tails play an important role in cellular processes such as gene expression and regulation. They can act through their specific recognition by proteic domains belonging to chromatin remodeling factors (enzymes, transcription factors, etc). A particularly important modification is the methylation of specific histone tail sites, for which there exist many. Our goal was to get insights into the molecular selectivity of these proteic domains towards a given methylation site by taking advantage of the numerous structural data available in the Protein Data Bank. We studied the interactions between the domains and histone peptides, using molecular dynamics simulations combined with a protocol using the MM/PBSA method. A pre-requisite was to develop and validate force field parameters for the of PTMs. Our results notably revealed that some domains discriminate the methlyation sites by recognizing short linear sequence motifs. It thus appears that chromodomains are specific to an ARKmeS motif, while PHD fingers bind the ARTKme motif of H3. The study carried out on PHD fingers also proves that our overall results can be used as a reference for research of other effectors of histone tails.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (r-245 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 231-245

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2009;0330
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