Modulations de l’expression des gènes cérébraux induits par le gamma hydroxybutyrate (GHB)

Modification of genes expression and of histone acetylation after acute gamma hydroxybutyrate (GHB)

• Auteur / Autrice : Christian Klein
• Direction : Michel Maitre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synapses

Histones

Expression génique

Neurotransmetteurs -- Récepteurs

Hydroxy-4 butyrate de sodium

Résumé

Le gamma-hydroxybutyrate (GHB) est un composé endogène du système nerveux central, utilisé comme médiateur par des circuits neuronaux GABAergiques. L’administration de gamma-hydoxybutyrate par voie systémique augmente les concentrations de cette substance dans le cerveau et potentialise le système GABA, induisant une anesthésie, un sommeil proche du sommeil physiologique et une anxiolyse. Dans notre travail, nous avons montré en outre que le GHB, apparenté structurellement au phénylbutyrate et au valproate, induisait in vivo une hyperacétylation des histones H3 cérébrales en inhibant les HDAC cérébrales. Cette hyeracétylation est distribuée de façon hétérogène dans le cerveau. Nous avons démontré que ces modifications épigénétiques entrainaient la modification de l’expression de plus de 200 gènes dans l’hippocampe et le cortex frontal de rat traités au GHB de façon aigue. Parmi ces gènes, plusieurs codent pour des récepteurs, canaux ioniques, facteurs de transcription et de régulation de l’apoptose et de certains signaux de transduction. Mais aussi, certaines métalloprotéinases sont induites, comme la néprilysine cérébrale qui participe à la destruction des peptides béta amyloïdes. L’administration chronique per os de GHB chez des animaux transgéniques APPSWE s’accompagne d’une augmentation de l’élimination des plaques séniles avec préservation des performances mnésiques de l’animal, par comparaison avec des animaux non traités.

Gamma-hydroxybutyrate (GHB) is an endogenous compound of the central nervous system, which is used as a mediator by some GABAergic neuronal circuits. The peripheral administration of gamma-hydroxybutyrate increased the concentrations of this substance in the brain and potentiates the GABA system, inducing anesthesia, physiological sleep profile and anxiolysis. Our present work showed that GHB, structurally related to phenylbutyrate and valproate, induced in vivo an hyperacetylation of the cerebral histones H3 by inhibiting cerebral HDAC’s. This hyperacetylation was heterogeneously distributed in the brain. We showed that these epigenetic modifications involved the modification of the expression of more than 200 genes in the hippocampus and frontal cortex of rats treated by an acute dose of GHB. Among these genes, some codes for receptors, ionics channels, transcription and apoptosis factors and for some transduction signals. Some metalloproteinases were also induced, especially cerebral neprilysin which is involved in the proteolysis of beta-amyloid peptides. The chronic administration of GHB per os in transgenic APPSWE mice was accompanied by an increase in the clearance of senile plaques with a safeguarding of the mnemic performances of the animal by comparison with untreated animals.