Rôle du récepteur des androgènes (RA) et du récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes β (PPARβ) dans le muscle squelettique chez la souris

Function of androgen receptor (AR) and peroxisome proliferated-activated receptor ß (PPARß) in mouse skeletal muscle

• Auteur / Autrice : Céline Chambon
• Direction : Daniel Metzger, Pierre Chambon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux de laboratoire

Myocytes

Hormones stéroides -- Récepteurs

Récepteurs PPAR

Souris de laboratoire

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Résumé

Chez les Mammifères, les muscles squelettiques représentent 55% de la masse corporelle. Leurs propriétés d’excitabilité, de contractilité et d’élasticité leur permettent de générer force et mouvements. Ils possèdent également une fonction métabolique essentielle. Mon travail de thèse se propose de caractériser le rôle de deux récepteurs nucléaires, le récepteur des androgènes (RA) et le récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes β (PPARβ) dans ces fonctions contractiles et métaboliques. Pour ce faire, nous avons invalidé sélectivement dans les myocytes du muscle squelettique chez la souris, soit le RA, soit PPARβ, à l’aide du système Cre-LoxP. Dans la première partie de ce travail, nous avons démontré que le RA des myocytes relaye les effets anaboliques des androgènes dans les muscles du périnée, mais pas dans ceux des membres. En revanche, nous avons établi que, dans les muscles des membres, il joue un rôle essentiel dans la régulation des capacités contractiles. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons démontré que l’invalidation de PPARβ sélectivement dans les myocytes, aussi bien de manière constitutive que spécifiquement à l’âge adulte, induit une conversion de fibres lentes et oxydatives en fibres rapides et glycolytiques. De plus, cette conversion de fibres est associée à une diminution des capacités d’oxydation des acides gras par les muscles et conduit au développement d’une obésité et d’un diabète de type II avec la sédentarité. En conclusion, ces résultats apportent une meilleure compréhension des fonctions musculaires et permettront à long terme le développement de nouvelles thérapies dans le traitement de la perte de masse et de force musculaire, ainsi que dans le traitement des désordres métaboliques.

In mammals, skeletal muscles account for up to 55% of total body mass. Thanks to their excitability, contractility and elasticity properties, they generate strength and movements. They also play a major role in metabolic functions. The aim of this work is to characterize the role of the two following nuclear receptors, the androgen receptor (AR), and the peroxisome proliferator-activated receptor β (PPARβ), in skeletal muscle contractile and metabolic functions. To this end, we selectively invalidated either AR or PPARβ, using the Cre-LoxP system in mice myocytes. In the first part of this work, we demonstrate that myocytic AR mediates androgen-induced perineal muscle fiber hypertrophy. In contrast, in hindlimb muscles, myocytic AR do not control their mass, but is required for optimal strength of fast-twitch and intermediary muscles. In the second part of this work, we demonstrate that both constitutive and selective ablation at adulthood of PPARβ in skeletal muscles leads to a oxidative-to-glycolytic fiber type switching and decreases fatty acid oxidative capacities in muscles, thus resulting In conclusion, our work provides a better understanding of muscle functions and will allow the development of new therapies against muscle wasting and metabolic disorders.