Développement d'agonistes stables du récepteur PAC1 : étude des relations structure-activité du Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide

par Steve Bourgault

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Chimie médicinale et neurosciences

Sous la direction de David Vaudry et de Alain Fournier.

Soutenue en 2009

à Rouen .

mots clés

• Pacap
• Dpp iv
• Récepteur PAC1
• Peptides
• Récepteurs cellulaires

Résumé

Le PACAP a été isolé pour sa capacité à stimuler la formation d'AMPc dans les cellules antéhypophysaires. Le PACAP favorise la survie neuronale, effet régulé par le récepteur PAC1. Ce récepteur est considéré comme une cible thérapeutique. Il importe donc de développer de puissants agonistes du récepteur PAC1 affichant une stabilité métabolique accrue. Afin de conférer au PACAP une résistance face à la protéolyse, une librairie d'analogues comportant des modifications chimiques ciblant les principaux sites de clivages enzymatique a été développée. Afin d'acquérir des informations pouvant soutenir la conception d'agonistes non-peptidiques, une étude des relations structure-activité a été entreprise. Par l'application de contraintes supportée par la modélisation moléculaire, un modèle de la conformation bioactive a été proposée. Les résultats de cette étude s'inscrivent dans une démarche globale visant une meilleure compréhension du mécanisme d'action du PACAP à l'échelle moléculaire.

Titre traduit

Development of PAC1 receptor stable agonists : structure-activity relationships studies of Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide

Pas de résumé disponible.

Résumé

PACAP was isolated on the basis of its ability to simulate cAMP formation in anterior pituitary cells. PACAP induces neuronal survival, effect involving the activation of the PAC1 receptor. This receptor is actually considered as a potential therapeutic target. The development of potent PAC1 agonists with increasted metabolic stability appears as an important issue. A library of PACAP analogs containing chemical modifications targeting potential enzymatic cleavage sites was developed to identify derivatives resistant to proteolysis. A structure-activity relationships study was also undertaken to acquire valuable information that could eventually support the rational design of non-peptide agonists of the PAC1 receptor. By the introduction of conformational constraints supported by NMR spectroscopy , a model of the bioactive conformation of PACAP was proposed. The results of this study should also lead to a better comprehension of the mode of action of PACAP at the molecular level.