From biological data to molecular modelisation : application to TGF-β signaling and hepatic fibrosis

Des données biologiques à la modélisation moléculaire : application au signal TGF-β et à la fibrose hépatique

• Auteur / Autrice : Jérémy Gruel
• Direction : Nathalie Théret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie systémique

Facteurs de croissance transformants bêta

Bioinformatique

Foie

Résumé

La fibrose hépatique est une pathologie complexe, elle est principalement provoquée par la chronicité d'agressions de types virales ou toxiques. Dans ce contexte, les cellules étoilées du foie sont les pourvoyeuses majeures des excès de matrice extra-cellulaire entravant le fonctionnement du foie. La cytokine pro-fibrosante principale est le TGF-beta et une perturbation des voies de signalisation de la cytokine est observée chez les cellules étoilées dans le cadre pathologique. Nous proposons ici une étude visant à mieux comprendre les perturbations observées des régulations cellulaires induites par le TGF-beta dans le contexte fibrotique, ceci par des moyens bio-informatiques. Dans un premier temps, nous étudions l'impact de la protéine ADAM12 sur le trafic membranaire des récepteurs au TGF-beta. En combinant l'utilisation de modèles différentiels et de données expérimentales qualitatives, nous obtenons des prédictions sur les modifications induites par ADAM12 sur ce système. Dans un second temps, nous étudions les signatures transcriptionnelles présentes dans les promoteurs de gènes régulés par diverses cytokines, dont le TGF-beta. Dans ce cadre, nous proposons un algorithme permettant, après sélection d'un gène d'intérêt, de regrouper les gènes partageant potentiellement les mêmes mécanismes de régulation d'expression que le gène d'intérêt.

Hepatic fibrosis is a complex pathology, it is mainly due to chronic viral or toxic aggressions. In this context, hepatic stellate cells are the main producers of the excess of extra-cellular matrix modifying liver normal activity. The main pro-fibrotic cytokine is the TGF-beta and a perturbation of the TGF-beta signaling pathways is observed in hepatic stellate cells in the pathological context. Here, we propose a study aimed at a better understanding of the cellular regulation perturbations induced by the TGF-beta in the fibrotic context, this using bioinformatics means. In the first part of this work, we study the impact of the protein ADAM12 on TGF-beta receptors trafficking. Using a combination of differential models and qualitative experimental data, we obtain predictions about the modifications induced by ADAM12 in this system. In the second part of this work, we study the transcriptional signatures present in the promoters of genes regulated by various cytokines, including TGF-beta. In this study, we propose an algorithm allowing, after selecting a gene of interest, to gather genes potentially sharing the same expression regulation mechanisms than the gene of interest.