Analyse du mécanisme d’entrée du virus de l’hépatite B : identification d’un nouveau déterminant de l’infectivité

Analysis of Hepatitis B Virus entry mechanism : identification of a new infectivity determinant

• Auteur / Autrice : Charlotte Lepère-Douard
• Direction : Dominique Guyader, Philippe Gripon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines virales

Mutagenèse

Virologie moléculaire

Hépatite virale

Virus de l'hépatite B

Résumé

Le virus de l’hépatite B (VHB) est un agent pathogène humain, très contagieux, responsable de pathologies hépatiques telles que la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire. A l'heure actuelle, on estime que 2 milliards de personnes ont été infectées par ce virus dans le monde, parmi lesquelles on recense 350 millions de porteurs chroniques. Malgré l’existence d’un vaccin efficace, le nombre de personnes atteintes par la maladie reste élevé. Pour ces dernières, des traitements puissants existent consistant en l’utilisation d’interférons, efficaces dans 30 à 40% des cas, ou d’antiviraux dont l’inconvénient majeur est la sélection de virus résistants au traitement. Le mécanisme d'entrée du VHB dans les hépatocytes est encore inconnu. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse a été d'étudier ce mécanisme afin, notamment, de contribuer au développement de nouvelles thérapeutiques empêchant l'entrée virale. Une des approches utilisées pour étudier le processus d’entrée d’un virus consiste à étudier l’implication de ses protéines de surface dans ce phénomène. Ainsi, nous avons recherché la présence de motifs indispensables au processus d'infection dans ces protéines. Pour cela, nous y avons introduit des mutations puis nous avons analysé leur impact sur la capacité des virus à infecter des cellules saines. Cette stratégie nous a permis d’identifier, au sein de la grande protéine de surface du VHB, un nouveau déterminant de l’infectivité possiblement impliqué dans un processus de fusion permettant à l’enveloppe lipoprotéique virale de fusionner avec une membrane cellulaire afin qu’elle libère sa nucléocapside, contenant l’ADN viral, dans le cytoplasme de la cellule infectée.

The hepatitis B virus is an extremely contagious human pathogen responsible for severe hepatic diseases like cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Even though infection can be prevented by immunization with an efficient vaccine, about 2 billion people have been infected worldwide, resulting in 350 million chronic carriers that are prone to develop liver diseases. Current treatments consist either in the use of interferon, which modulates antiviral defenses and controls infection in 30 to 40% of cases, or in the use of viral polymerase inhibitors that allow a stronger response to treatment but require long-term utilization and frequently lead to the outcome of resistant viruses. A better understanding of the virus life cycle, and particularly of the mechanism by which the virus enters the cell, could provide background for therapeutics that inhibit the early steps of infection. Then, the objective of my PhD work was to study the mechanism of HBV entry. One approach to decipher viral entry is to interfere with the function of envelope proteins. Therefore, we introduced mutations in HBV surface proteins to identify new motives necessary for viral infectivity. This strategy highlighted the role of a new infectivity determinant, in the HBV large envelope protein, which is probably implicated in a fusion process allowing the release of nucleocapsids into the cytosol of infected cells.