Microsphères d'embolisation pour la vectorisation de principes actifs : étude de la libération in vivo par microspectroscopies optiques

Emolization microspheres for controlled drug delivery : analysys of in vivo release by optical microspectroscopies

• Auteur / Autrice : Julien Namur
• Direction : Alexandre Laurent, Michel Manfait
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Ingénierie de la santé. Biophysique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectroscopie infrarouge

Biomolécules actives

Microsphères

Embolisation

Résumé

L’@embolisation tumorale consiste à occlure sélectivement les vaisseaux sanguins irriguant la tumeur à l’aide de microsphères calibrées. Ces microsphères peuvent aujourd’hui être chargées de façon extemporanée avec différentes solutions injectables de médicament. On peut proposer le terme générique de "chimiosphère" pour désigner ces nouveaux vecteurs pour l’embolisation tumorale. Notre travail vise à démontrer que les chimiosphères sont capables de libérer leur principe actif de façon prolongée et à des doses biologiquement actives in situ après embolisation. Trois couples bille / médicament ont été étudiés : une première bille chargée en ibuprofène (anti-inflammatoire) et une deuxième bille chargée en doxorubicine ou en irinotécan (anticancéreux). La microspectroscopie infrarouge a été utilisée pour mesurer, sur les trois chimiosphères, la quantité de principe actif toujours présent dans la microsphère à différents temps après embolisation. La microspectroscopie de fluorescence a permis d’évaluer la concentration et la distribution de la doxorubicine autour de la bille. Il a été démontré que les chimiosphères fournissent une libération locale prolongée de médicament. La durée de l’élution varie de quelques heures à plusieurs mois selon la chimiosphère. Les concentrations tissulaires mesurées de principe actif, anti-inflammatoire ou antinéoplasique, induisent des modifications histologiques significatives. La pénétration tissulaire du principe actif depuis le bord de la bille est de l’ordre du millimètre. Ces résultats permettent de formuler des hypothèses mécanistiques sur l’activité des chimiosphères sur la tumeur et sur le tissu sain. Ces éléments doivent être pris en compte dans l’interprétation des données des évaluations cliniques et dans l’éventuelle intégration des chimiosphères dans une stratégie thérapeutique. Il est pertinent d’utiliser les microspectroscopies optiques pour évaluer la libération tissulaire d’un principe actif par un implant chargé.

@Tumor embolisation consists of the selective occlusion of the blood vessels irrigating the tumor with the use of calibrated microspheres. These beads can now be loaded by the physician just before the procedure with various injectable drug solutions. The term “chemosphere” is proposed for these new vectors for tumor embolisation. The present work aim to demonstrate that chemospheres provide high levels of drug in the tissue around the beads for a sustained period of time leading to significant biological effects. Three bead/drug combinations have been studied : a first type of bead loaded with the anti-inflammatory drug ibuprofen and a second type of bead loaded with the antineoplasic drugs doxorubicin or irinotecan. Infrared microspectroscopy has been validated for the three chemospheres to measure the concentration of drug still retained inside the bead at different time points after embolisation. Fluorescence microspectroscopy has been used to evaluate the oncentration and the distribution of doxorubicin in the tissues around the beads. It has been demonstrated that chemospheres provide a sustained release of drug. The duration of the reservoir effect varies from a few hours to several months according to the type of chemosphere. The concentrations of drug measured in the tissues around the bead are in the micromolar range and induce significant histological modifications. Drug tissue penetration is about one millimeter from the edge of the bead. These findings should help to understand the mechanisms of chemosphere activity and the outcomes of clinical evaluations to define the place of such products in a medical strategy.