Ciblage de la nucléoline de surface par les pseudopeptides NucAnts dans l’inhibition de la croissance tumorale et de l’angiogenèse associée

par Damien Destouches

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Aspects cellulaires et moléculaires de la biologie

Sous la direction de José Courty.

Soutenue le 08-12-2009

à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2010-2015) , en partenariat avec Laboratoire de recherche sur la Croissance Cellulaire, la Réparation et la regénération Tissulaire (équipe de recherche) .

Le président du jury était Alexandre de La Taille.

Le jury était composé de José Courty, Alexandre de La Taille, Josette Badet, Andreas Bikfalvi, Jean-Paul Briand, Yamina Hamma-Kourbali, Robert Zimmer.

Les rapporteurs étaient Josette Badet, Andreas Bikfalvi.


  • Résumé

    La recherche contre le cancer est aujourd’hui tournée vers les thérapies ciblées. Dans ce contexte, la nucléoline et la nucléophosmine sont fortement impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse associée et surexprimées dans les cellules tumorales et endothéliales activées. Elles apparaissent donc comme des cibles de choix. Le pseudopeptide HB-19 lie la nucléoline de surface, inhibe la croissance cellulaire de nombreuses lignées de cellules tumorales et induit la mort de ces cellules tumorales par apoptose. D’autre part, il inhibe, in vitro et in vivo, plusieurs étapes de l’angiogenèse tumorale. Ces deux activités mènent, in vivo, à l’inhibition de la croissance tumorale dans de nombreux modèles de croissance tumorale chez la souris. Dans le but d’améliorer les activités observées avec HB- 19, des pseudopeptides dérivés de ce dernier ont été synthétisés. Ainsi le NucAnt 6L (N6L) montre une activité 5 à 10 fois supérieure à celle de HB-19 selon les modèles. Son activité anti-métastatique a également été démontrée. L’étude du mécanisme d’action des pseudopeptides a permis d’identifier deux nouveaux récepteurs: les héparanes sulfates et la nucléophosmine. L’importance du TIMP-3 dans son activité anti-métastatique a également été soulignée. Enfin, aucune toxicité n’a été observée chez les souris aux doses employées et la synthèse de N6L peut être effectuée à l’échelle industrielle. N6L apparaît donc comme un composé prometteur pour une thérapie anti-cancéreuse

  • Titre traduit

    Targeting cell surface-expressed nucleolin by NucAnts pseudopeptides in tumor growth and associated angiogenesis inhibition


  • Résumé

    The cancer research is nowadays interested in targeting therapies. In this context, nucleolin and nucleophosmin are proteins highly involved in tumor growth and angiogenesis and over-expressed in activated endothelial and tumor cells. So, they appear as very promising targets. The pseudopeptide HB-19 binds to cell surface-expressed nucleolin, inhibits different tumor cell growth and induces cell death by apoptosis. Furthermore, it inhibits, in vitro and in vivo, several steps of angiogenesis. These two activities lead, in vivo, to the suppression of tumor growth and angiogenesis in several mice models. In order to improve the activities observed with HB-19, new compounds derived from HB-19 were synthesized. So, NucAnt 6L (N6L) show 5 to 10 fold stronger anti-tumoral activity than HB- 19 depending of the model. Study of their action mechanism allowed us to identify two new receptors: nucleophosmin and heparan sulfates. The importance of TIMP-3 in anti-metastatic activity has also been highlighted. Finally, no toxicity has been observed in mice treated with N6L which can easily industrially be synthesized. N6L appears to be a promising compound for anti-cancer therapies

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