Mécanismes de la replication et du transfert de cellule à cellule du VIH

par Dominika Rudnicka

Thèse de doctorat en Microbiologie

Sous la direction de Olivier Schwartz et de Nathalie Sol-Foulon.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les lymphocytes T sont les cibles privilégiées de la réplication du VIH-1. Ce virus détourne la machinerie cellulaire pour s'assurer l'infection efficace de son hôte. J'ai étudié les processus de réplication du VIH-1 et de sa transmission entre cellules T. J'ai observé simultanément différents modes de transmission virale directe entre cellules T comme la synapse virologique, le filopode ou la polysynapse, structure nouvellement caractérisée qui associe une cellule infectée à plusieurs cibles en même temps. J'ai quantifié précisément ces différentes modes de contact et leur importance. Mes observations aboutissent à proposer la synapse virale et la polysynapse comme principales voies de transmission du VIH. L'interface entre virus et cellules cibles est au cœur de mon travail de recherche. J'ai caractérisé les modifications du cytosquelette d'actine induites par le virus au niveau des cellules T. La protéine Nef se révèle ici comme un des inducteurs majeurs de ces réarrangements. Sous son impulsion, de profonds changements s'enclenchent : réduction de motilité cellulaire, diminution des replis membranaires de type « ruffles » et augmentation des filopodes. J'ai également étudie le rôle des Rhô GTPases Racl, 2 et Cdc42 ainsi que la GTPase dynamin 2 lors de la transmission virale directe de cellule à cellule et via des virions libres. Ces protéines responsables du remodelage du cytosquelette peuvent être considérées comme des cibles privilégiées du virus pour détourner des fonctions cellulaires majeures. Mes études révèlent et caractérisent quelques traits des interactions complexes entre le VIH et les cellules cibles.

  • Titre traduit

    Mechanisms of HIV replication and cell-to-cell spread


  • Résumé

    T lymphocytes are the main target cells for active HIV-1 replication. The virus subverts the cellular machineries to ensure the most efficient infection of the host. I studied the process of HIV-1 replication and intercellular spread in T cells. I visualized the simultaneous existence of different mechanisms of viral transmission between T lymphocytes, such as virological synapses (VS), filopodia, and by newly characterized polysynapses, structures formed between one infected cell and multiple adjacent recipients. I quantified further these diverse modes of contact and studied their relative importance in mediating new target infection. I observed that viral transfer mainly occurs across VS and through polysynapses. I investigated the interplay between the virus and its host cell upon infection. I showed that the virus modulates the physiology of T cells. This is, at least partially, due to the interactions of HIV with the cell cytoskeleton. The viral protein Nef appears as an important modulator of actin cytoskeleton remodeling. It mediates profound changes within the cells, reducing their motility and ability to undergo membrane ruffling, inducing at the same time the formation of filopodia. I also identified Rhô GTPases Racl, 2 and Cdc42 as well as GTPase dynamin2 as possible partners of HIV in mediating free viral infection and cell-cell spread. These regulators of actin cytoskeleton remodeling are likely targets for the virus to get the control over important cellular functions involving actin plasticity. The research presented here allowed to better characterize the means of HIV cell-to-cell spread and the modulation of the cellular biology by the viral infection.

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